Recentelijk werden in JAMA Oncology de resultaten gepubliceerd van een fase 2-studie naar drie combinaties van doelgerichte en immunotherapie bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd anaplastisch schildkliercarcinoom. Internist-oncoloog dr. Ellen Kapiteijn (Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden) bespreekt de hoopgevende resultaten, waaronder een objectief responspercentage van 50%, en plaatst deze in context. “Het is heel mooi dat het de onderzoekers gelukt is om 43 patiënten met deze zeldzame, agressieve ziekte te includeren.”
Anaplastisch schildkliercarcinoom is een zeldzame maligniteit met een zeer slechte prognose.1 In Nederland worden jaarlijks ongeveer veertig mensen met de ziekte gediagnosticeerd en is de eenjaarsoverleving rond de 10%.2,3 “Bij anaplastisch schildkliercarcinoom is de prognose veel slechter dan bij de andere vormen van schildkliercarcinoom, zoals folliculair, papillair en medullair schildkliercarcinoom, die in veel gevallen curatief behandeld kunnen worden. Anaplastisch schildkliercarcinoom is een agressieve en snelgroeiende maligniteit, waardoor de patiënten bij diagnose vaak al grote tumoren in de hals hebben en niet meer geopereerd kunnen worden. Een deel van de patiënten heeft dan ook al metastasen op afstand”, vertelt Ellen Kapiteijn.
Weinig behandelopties
Mede door de zeer lage incidentie en korte overleving bij anaplastisch schildkliercarcinoom zijn er weinig klinische studies gedaan en is het aantal behandelopties beperkt. Chemoradiatie is een optie in de eerste lijn, maar de effectiviteit van deze therapie is niet optimaal en over het algemeen van korte duur. Daarnaast is combinatiebehandeling met BRAF- en MEK-remmers in studieverband een optie bij patiënten met BRAF-mutaties, die bij 20-30% van de patiënten voorkomen.
Kapiteijn: “In het Leids Universitair Medisch Centrum loopt bijvoorbeeld de fase 2-NEO-ATACT-studie, waarin bij fitte patiënten met BRAFV600-gemuteerd anaplastisch schildkliercarcinoom zonder metastasen op afstand wordt onderzocht of neoadjuvante behandeling met dabrafenib en trametinib R0-resecties mogelijk maakt. Geopereerde patiënten komen vervolgens in aanmerking voor adjuvante behandeling tot in totaal een jaar met dabrafenib en trametinib. Patiënten bij wie een operatie uiteindelijk niet mogelijk is, kunnen na de eerste behandeling worden doorbehandeld met de BRAF/MEK-remmers. Bij een van de drie patiënten die tot nu toe werden behandeld bleek de neoadjuvante behandeling inderdaad resectie mogelijk te maken. Van de twee andere patiënten wordt er één nog steeds behandeld met dabrafenib en trametinib en is de andere na een jaar helaas overleden, wat bij een prognose van enkele maanden toch ook winst is. Ons streven is om in totaal zeven patiënten te behandelen en daarna te bepalen of we doorgaan tot in totaal twintig patiënten.”
Fase 2-studie
Vanaf 2017 loopt er in het MD Anderson Cancer Center in Houston, Verenigde Staten, een niet-gerandomiseerde, multicohort fase 2-studie naar drie combinaties van doelgerichte middelen en immunotherapie bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd anaplastisch schildkliercarcinoom. Patiënten met BRAFV600E-gemuteerde tumoren krijgen vemurafenib, cobimetinib en atezolizumab (cohort 1), patiënten met NRAS-, KRAS-, HRAS- of NF1/2-mutaties krijgen cobimetinib plus atezolizumab (cohort 2) en patiënten zonder deze mutaties worden toegewezen aan bevacizumab plus atezolizumab (cohort 3). De primaire uitkomstmaat van de studie is de mediane algehele overleving (OS) in de drie cohorten samen, vergeleken met de mediane OS van vijf maanden in een historisch controlecohort.
Betere OS
Tussen augustus 2017 en juli 2021 werden 43 patiënten geïncludeerd: respectievelijk 19, 21 en 3 in cohort 1, 2 en 3.4 In deze cohorten was de mediane leeftijd respectievelijk 66, 66 en 51 jaar, had 72, 90 en 100% van de patiënten metastasen op afstand en 78, 67 en 67% stadium IVC bij diagnose. Respectievelijk 17, 76 en 67% van de patiënten had eerder radiotherapie met of zonder chemotherapie gehad en 11, 5 en 33% van de patiënten had overbruggende chemotherapie gekregen.
“In cohort 1 was de behandeling met vemurafenib, cobimetinib en atezolizumab geassocieerd met een bevestigd objectief responspercentage (ORR) van 50%, wat mijns inziens een uniek resultaat is. Bovendien had 22,2% van de patiënten stabiele ziekte en waren er geen patiënten met progressieve ziekte. In cohort 2 was de ORR lager: 14%. In cohort 3 had één van de drie patiënten een bevestigde partiële respons en de andere patiënten progressieve ziekte”, aldus Kapiteijn. In de drie cohorten samen was de ORR 31%.
In cohorten 1, 2 en 3 was de mediane OS respectievelijk 43,24, 8,74 en 6,21 maanden en de mediane progressievrije overleving (PFS) 13,93, 4,80 en 1,35 maanden. In de drie cohorten tezamen was de mediane OS 18,23 maanden, wat aanzienlijk beter is dan de vijf maanden in het historische controlecohort. De mediane PFS was 7,98 maanden in de gezamenlijke populatie. Kapiteijn: “Volgens mij is de boodschap van deze resultaten: bepaal het mutatieprofiel van je patiënten en probeer patiënten met een actionable drivermutatie in studieverband met een doelgerichte therapie te behandelen. In combinatie met immunotherapie zou de werkzaamheid kunnen verbeteren doordat de snelwerkende doelgerichte therapie mogelijk de immuunrespons een boost geeft en daarnaast de langzamere immunotherapie de tijd geeft om op gang te komen.”
Bekende bijwerkingen
In de drie cohorten tezamen waren de meest voorkomende bijwerkingen lymfopenie (59,3%), vermoeidheid (50,9%) en diarree (49,2%). De meest frequente bijwerkingen van graad 3 of 4 waren lymfopenie (25,4%), maculopapuleuze huiduitslag (10,2%), diarree en een verhoogde ALAT-waarde (beide 8,5%). Eén patiënt in cohort 1 overleed aan een colonperforatie die mogelijk gerelateerd was aan de behandeling. Er was ook een colonperforatie van graad 2 in cohort 2. Andere opmerkelijke ernstige bijwerkingen waren colitis (1 geval van graad 3 in cohort 1 en 1 graad 1 in cohort 2), papiloedeem door neuritis van de oogzenuw (1 geval van graad 3 in cohort 1), retinopathie (graad 1; 1 geval in cohort 1), linkerventrikeldisfunctie/verminderde ejectiefractie (2 gevallen van graad 3 in cohort 2), pneumonitis (1 geval van graad 2 in cohort 2 en 1 graad 1 in cohort 3), pancreatitis (2 gevallen van graad 2 in cohort 1) en slokdarmperforatie (1 geval van graad 2 in cohort 3).
Kapiteijn: “Het toxiciteitsprofiel valt me erg mee en bestaat uit bekende bijwerkingen van de gegeven middelen. Het is dan ook jammer dat we deze veilige en werkzame middelen niet buiten studieverband aan patiënten met anaplastisch schildkliercarcinoom mogen geven. Waar we voor veelvoorkomende maligniteiten meestal meerdere behandelopties hebben, is dit, mede door het ontbreken van grote studies, bij zeldzame vormen van kanker vaak niet het geval. Dat kun je de patiënten bijna niet uitleggen. Ik zou dan ook graag een keer met collega-oncologen en de nationale instanties om de tafel willen zitten en kijken welke mogelijkheden er zijn om behandelingen die in kleine studies een goede uitkomst hebben, vergoed te krijgen. Bij anaplastisch schildkliercarcinoom zou ik dan de prioriteit willen geven aan de BRAF/MEK-remmers, omdat de toegevoegde waarde van atezolizumab nog onduidelijk is. Misschien moeten we de BRAF/MEK-remmers tumoragnostisch gaan toepassen, zoals nu al wordt gedaan met NTRK-remmers.”
Referenties
1. Cleere EF, et al. Surgeon 2024;22:e48-e53.
2. Incidentie van anaplastisch schildkliercarcinoom (NKR). Te raadplegen via nkr-cijfers.iknl.nl/viewer/incidentie-per-jaar?language=nl_NL&viewerId=5a5da73d-7810-490e-bf1f-c6b4645a2b13
3. De Ridder M, et al. Eur J Endocrinol 2020;183:203-9.
4. Cabanillas ME, et al. JAMA Oncol 2024;10:1672-80.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
