Door nieuwe (inductie)chemotherapie is de overleving van patiënten met lokaal gevorderd alvleesklierkanker aanzienlijk verbeterd en kan bij bijna een kwart van deze patiënten na chemotherapie de tumor alsnog worden verwijderd, met een vijfjaarsoverlevingskans van circa 25%. De meerwaarde van een nieuwe chirurgische techniek met lage operatiesterfte in Nederland werd niet eerder gerandomiseerd onderzocht. Tot nu, nu hepato-pancreatico-biliair chirurg prof. dr. Marc Besselink en arts-onderzoeker Thomas Stoop, MSc (beiden Amsterdam UMC) een subsidie van KWF Kankerbestrijding toegekend kregen voor de gerandomiseerde PREOPANC-4-trial. Dit is wereldwijd de eerste studie waarin chirurgie wordt vergeleken met stereotactische ablatieve radiotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd alvleesklierkanker en een goede respons op chemotherapie.
Bij 10-15% van de patiënten met pancreascarcinoom is ten tijde van het stellen van de diagnose sprake van lokaal gevorderde ziekte (LAPC).1 Dit houdt in dat de tumor irresectabel is op basis van vaatbetrokkenheid, zonder metastasen op afstand. De mediane overleving van patiënten met LAPC van ongeveer twaalf maanden is nog gebaseerd op IKNL-data toen de standaardbehandeling voor LAPC nog gemcitabine-chemotherapie was.2
Behandeling LAPC
Thomas Stoop legt uit welke nieuwe ontwikkelingen het behandellandschap van LAPC recent hebben veranderd. “Sinds de ontwikkeling van twee nieuwe combinaties chemotherapie, FOLFIRINOX en gemcitabine/nab-paclitaxel, is de prognose van patiënten met pancreascarcinoom die behandeld kunnen en willen worden aanzienlijk verbeterd, maar ook van patiënten met LAPC. Met de FOLFIRINOX-kuur kunnen we betere ziektecontrole bereiken, waarna bij LAPC dus soms wél een operatie mogelijk is. Vaak overigens zonder dat grote, potentieel risicovolle, arteriële resecties nodig zijn. We evalueren nu routinematig in Nederland naast de anatomie, ook nauwkeuriger de biologie van de tumor en de conditie van de patiënten, om zo chirurgie alleen in te zetten bij de geschikte patiënten.”
Nog geen vijf jaar geleden waren chirurgen in Nederland zeer terughoudend met opereren van LAPC, vanwege de relatief grote operatiesterftekans en lage succeskansen bij forse vaatingroei. Stoop: “We hebben met een KWF-subsidie eerst succesvol de PREOPANC-4-implementatiestudie kunnen doen. Hiermee hebben we in heel Nederland een uniforme werkwijze geïmplementeerd voor de voorbehandeling met chemotherapie, de selectiecriteria voor chirurgie en een nieuwe chirurgische techniek. Met succes, want de doelen van <50% grote complicaties en <5% operatiesterfte zijn ruimschoots behaald, en we hebben ruim drie keer meer operaties kunnen verrichten dan verwacht. Het wachten is nu op de finale overlevingsdata.”
Meerwaarde van chirurgie bij LAPC
Marc Besselink benadrukt het belang van het eerst afronden van de implementatiestudie voordat ze konden onderzoeken wat de meerwaarde is van chirurgie bij deze patiëntengroep. “Stel: je hebt een geneesmiddel beschikbaar als behandeling, dan kan je gelijk een gerandomiseerd onderzoek doen om het nieuwe geneesmiddel te vergelijken met een gevestigd medicijn. Als het echter een nieuwe vorm van opereren betreft, wordt de onderzoeksvolgorde heel anders. Je kan niet gelijk gerandomiseerd onderzoek doen, want je moet de nieuwe techniek eerst helemaal in de vingers krijgen. Stap 1 is dus de operatie leren uitvoeren. Pas als iedereen tevreden is met de resultaten, is het tijd om je toetsbaar op te stellen, zoals wij nu gaan doen. We kunnen zeggen dat we heel goede resultaten hebben bereikt met de implementatiestudie. Nu moeten we kijken of de korte- en langetermijnmorbiditeit die gepaard gaat met de ingreep gerechtvaardigd is.”
Stoop vult aan: “Een operatie van LAPC na chemotherapie verbetert mogelijk de overleving, maar is ook geassocieerd met complicaties als diarree of terugkeer van alvleesklierkanker binnen zes maanden. Hierom moeten we dus echt te weten komen wat de meerwaarde is van chirurgie bij LAPC. Zeker omdat we weten dat maar 25% van de patiënten na de ingreep voor LAPC nog in leven is na vijf jaar. Bepaalde LAPC-patiënten met een goede respons op chemotherapie hebben namelijk ook kans op vijfjaarsoverleving.”
Chemo- versus radiotherapie
De keus voor stereotactische ablatieve radiotherapie als vergelijkingsarm voor chirurgie was geen voor de hand liggende. Besselink legt uit waarom hiervoor gekozen is: “Uiteraard wil je om de meerwaarde van chirurgie na inductiechemotherapie te bepalen kijken hoe dit zich verhoudt tot een behandeling met alleen de chemotherapie. Hierbij liepen we tegen ethische bezwaren aan. In de dagelijkse praktijk krijgen patiënten na inductiechemotherapie ofwel chirurgische resectie, ofwel stereotactische ablatieve radiotherapie. Het leek niet moreel gerechtvaardigd om een studie op te zetten waarbij één groep een lokale behandeling zou krijgen en de andere groep niet. Hierom is de PREOPANC-4-studie opgezet met stereotactische ablatieve radiotherapie als vergelijkingsarm voor chirurgie.
Bovendien is er in de afgelopen jaren, zeker ook in Nederland, zeer veel vooruitgang geboekt in de kwaliteit en resultaten van stereotactische ablatieve radiotherapie. Deze opzet brengt uiteraard wel een risico met zich mee, want mogelijk zijn de effecten van beide behandelingen op de overleving niet goed te onderscheiden, omdat er geen controlegroep is. Toch is het van cruciaal belang dat we ons toetsbaar opstellen met de nieuwe chirurgische techniek en ik vind het ontzettend bijzonder dat chirurgen en radiotherapeuten in Nederland in grote getalen bereid zijn hun nek uit te steken. Dergelijk onderzoek is eigenlijk ondenkbaar in grote delen van de wereld.”
Verwachtingen
Stoop: “Op basis van grote observationele studies hebben we een goede berekening van de sample size kunnen maken en we verwachten met 240 deelnemende patiënten internationaal onze hypotheses te kunnen toetsen. De verwachting is dat een operatie ten opzichte van bestraling de kans om na drie jaar in leven te zijn, verbetert van 20% naar 35%. Dit zou een klinisch relevant verschil zijn dat in onze opinie de keerzijde van chirurgie rechtvaardigt. Hiernaast verwachten we dat het aantal kortetermijncomplicaties lager is met bestraling, maar de kwaliteit van leven na zes maanden vergelijkbaar is.”
Wie komen in aanmerking voor PREOPANC-4?
Stoop: “We gaan 240 patiënten met LAPC includeren. Het is belangrijk dat óók patiënten met LAPC die chemotherapie hebben gekregen (FOLFIRINOX) en niet direct een respons laten zien op de scans, naar de expertisecentra verwezen worden. Ik kan niet vaak genoeg benadrukken dat in tegenstelling tot andere kankersoorten, je een respons op chemotherapie bij LAPC niet goed kunt beoordelen op een scan. Ongeveer bij de helft van de patiënten zie je beperkte tumorreductie, dus we schatten dat ongeveer de helft van de behandelde patiënten ten onrechte niet verwezen wordt voor eventuele chirurgie. Als op de scan weinig tumorreductie te zien is, maar de tumormarker CA19.9 wel gedaald is, dan is er sprake van respons en komen patiënten mogelijk in aanmerking voor chirurgie. Het aanwezige weefsel op scans is vaak geen tumorweefsel meer, maar littekenweefsel dat is ontstaan door de chemotherapie. Verlittekening is wél relatief eenvoudig te reseceren, in tegenstelling tot een tumor in de alvleesklier die niet voorbehandeld is met chemotherapie.”
Bij de PREOPANC-4-studie is een landelijk LAPC-expertpanel betrokken dat al een aantal jaar bestaat. Alle ziekenhuizen in Nederland kunnen patiënten met LAPC inbrengen in het expertpanel voor overleg en behandeladvies.
Voor meer informatie over/deelname aan de PREOPANC-4-studie kunt u mailen naar:
t.f.stoop@amsterdamumc.nl of m.g.besselink@amsterdamumc.nl
Overleg gewenst over een patiënt met LAPC of over de mate van respons na chemotherapie of overweegt u deelname aan DPCG LAPC-expertpanel? Neem contact op met het LAPC-expertpanel via j.c.m.scheepens-7@umcutrecht.nl
Referenties
1. Stoop TF, et al. Br J Surg 2025;112:znaf120.
2. Richtlijn Pancreascarcinoom. Te raadplegen via: richtlijnendatabase.nl/richtlijn/pancreascarcinoom/palliatieve_zorg_bij_pancreascarcinoom/behandeling_van_lokaal_gevorderd_pancreascarcinoom.html
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Martijn Intven, hoogleraar Beeldgestuurde radiotherapie, UMC Utrecht
De PREOPANC-4-studie is uniek, omdat voor het eerst twee lokale behandelmodaliteiten, chirurgie en stereotactische ablatieve radiotherapie, rechtstreeks met elkaar worden vergeleken bij patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom na een goede respons op chemotherapie. Met deze studie wordt de vraag beantwoord welke lokale behandeling de meeste waarde toevoegt voor de patiënt. De studie is mogelijk dankzij de nauwe samenwerking binnen de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG), een landelijk netwerk van onderzoekers en behandelaars van het pancreascarcinoom met een sterke traditie in het uitvoeren van zorgvuldig opgezette, breed gedragen studies die internationaal impact hebben gehad op de behandeling van deze ziekte.
Dat deze studie met radiotherapie nu mogelijk is, komt doordat er de afgelopen jaren sterke ontwikkelingen zijn geweest in de radiotherapie. Dankzij verbeterde beeldvorming en MRI-geleide en adaptieve technieken kan een pancreas tegenwoordig met hoge precisie worden bestraald, terwijl gezonde omliggende structuren beter worden gespaard dan ooit tevoren. Waar radiotherapie vroeger vooral een palliatieve rol had, is nu een minimaal invasieve, lokale, ablatieve behandeling beschikbaar die kan worden vergeleken met chirurgie. Dat deze vergelijking in Nederland mogelijk is, onderstreept de gezamenlijke vooruitgang van beide vakgebieden en markeert een belangrijke stap richting nog beter onderbouwde en patiëntgerichte zorg bij het pancreascarcinoom.