De fase 3-AQUILA-studie laat zien dat een behandeling met daratumumab gedurende drie jaar bij patiënten met hoogrisico smoldering multipel myeloom significant minder vaak progressie naar multipel myeloom geeft dan actieve monitoring. “De behandeling met daratumumab had een acceptabel bijwerkingenprofiel en had geen negatieve invloed op de kwaliteit van leven van patiënten”, zei prof. dr. Meletios Dimopoulos (Athene, Griekenland), die de resultaten van deze studie tijdens de 66e ASH Annual Meeting presenteerde.
“De huidige standaardbehandeling voor patiënten met hoogrisico smoldering multipel myeloom (SMM) is actieve monitoring”, zei Meletios Dimopoulos. “In de prospectieve, gerandomiseerde fase 3-studie AQUILA hebben we een vroege interventie met daratumumab vergeleken met actieve monitoring bij een goed gedefinieerde groep patiënten met hoogrisico-SMM.”1 De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met progressie naar MM. Secundaire uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR), de tijd tot een eerstelijnsbehandeling voor MM, de progressievrije overleving op deze eerstelijnsbehandeling voor MM (PFS2) en de algehele overleving (OS). In totaal werden 390 patiënten geïncludeerd en in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar daratumumab (met een vaste behandelduur van 36 maanden) of zorgvuldige observatie.
Invloed op ziektebeloop
Wat betreft de primaire uitkomstmaat werd er een significant betere progressievrije overleving gerapporteerd met daratumumab dan met observatie. Na zestig maanden had 63,1% van de patiënten in de daratumumabgroep nog geen progressie naar MM versus 40,8% van de patiënten in de observatiegroep.
“Daratumumab gaf een significante afname van het risico op progressie naar MM of overlijden met 51% versus actieve monitoring”, zei Dimopoulos (HR 0,49; 95% BI 0,36-0,67; p<0,001). “Het was interessant te zien dat hoewel daratumumab gedurende drie jaar werd gegeven, er ook na deze periode een voordeel leek te zijn van deze behandeling. Na vijf jaar was er nog steeds een significant verschil tussen beide groepen, wat er mogelijk op wijst dat daratumumab het ziektebeloop kan beïnvloeden.”
Behoud kwaliteit van leven
De ORR was 63,4% met daratumumab, waarbij 29,9% van de patiënten een zeer goede partiële respons of beter behaalde. De tijd tot eerstelijnsbehandeling voor MM was mediaan 50,2 maanden in de observatiegroep en nog niet behaald in de daratumumabgroep. Ook de PFS2 verbeterde met daratumumab en de behandeling leek de werkzaamheid van een latere therapie voor MM niet nadelig te beïnvloeden, liet Dimopoulos zien.
“De OS was eveneens in het voordeel van de behandeling met daratumumab (het OS-percentage na zestig maanden was 93,0% versus 86,9% met observatie), maar verdere follow-up is nog nodig.” De kwaliteit van leven bleef behouden met een behandeling met daratumumab. De analyses wat betreft de veiligheid lieten zien dat maar weinig patiënten de behandeling met daratumumab staakten wegens bijwerkingen. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gerapporteerd.
De AQUILA-studie laat een duidelijk voordeel zien van een vroege interventie met daratumumab bij patiënten met hoogrisico-SMM, concludeerde Dimopoulos. “Dit geeft ons een mogelijkheid om eindorgaanschade en progressie naar MM bij deze patiënten uit te stellen of te voorkomen, en de OS te verbeteren.”
De resultaten van de AQUILA-studie zijn gelijktijdig met de presentatie tijdens de 66e ASH Annual Meeting gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Dimopoulos MA, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 773.
2. Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2409029.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester, beiden internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de HOVON147-studie werden twee behandelingen vergeleken bij smoldering multipel myeloom (SMM): triple-therapie bestaande uit carfilzomib, lenalidomide en dexamethason versus lenalidomide en dexamethason, met de mogelijkheid tot stamcelverzameling en twee jaar onderhoudsbehandeling met lenalidomide.1 De triple-therapie was effectiever, maar gaf ook meer toxiciteit, wat niet gewenst is bij hoogrisico-SMM. Als uitkomstmaten keken we naar meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit en progressievrije overleving (PFS), momenteel kijken we nog naar de tijd tot progressie naar myeloom.
In de AQUILA-studie werden met ruime criteria 390 patiënten met hoogrisico-SMM geïncludeerd, die werden gerandomiseerd tussen wel of geen behandeling met daratumumab.2 De mediane tijd tot progressie naar myeloom werd niet bereikt in de daratumumabgroep en was 41 maanden bij actieve monitoring. Dit is iets gunstiger dan real-worlddata van patiënten die normaal ook niet behandeld worden, maar er is duidelijk een significante verbetering bij patiënten die daratumumab krijgen. Daarnaast was de toxiciteit goed behandelbaar en hoefden maar heel weinig mensen te stoppen met de behandeling. Dit is een bijzonder mooie manier om de tijd tot progressie naar myeloom te verlengen. Ook de PFS2 en algehele overleving (OS) verbeterden, een volgende behandeling wordt dus niet belemmerd. De patiënten waren ook niet refractair geworden voor daratumumab. Het wachten is nu op goedkeuring door de FDA en EMA.
De CEPHEUS-studie was een studie bij over het algemeen oudere patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM), waarin daratumumab werd toegevoegd aan bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd).3 Na 54 maanden was het PFS-percentage 68% bij patiënten in de daratumumab-VRd-groep versus 50% bij patiënten die geen daratumumab kregen. De mediane PFS werd in de daratumumab-arm niet bereikt. MRD-negativiteit was in deze studie een primaire uitkomstmaat, en werd ongeveer 50% meer gezien bij patiënten die behandeld werden met daratumumab en VRd. Het is nog te vroeg om buiten studieverband te stoppen met behandeling op basis van MRD-negativiteit, daarvoor moeten we nog wachten op studies naar het effect op de uiteindelijke overleving.
Combinatie van teclistamab met daratumumab is eerder al veilig gebleken. In de MajesTEC-5-studie werd deze combinatie in de eerste lijn onderzocht bij transplantabele patiënten met NDMM.4 Teclistamab werd gegeven met daratumumab, lenalidomide en dexamethason met of zonder bortezomib. Preliminaire resultaten laten zien dat in alle armen na de derde cyclus 100% van de patiënten MRD-negatief was. Dat zijn mooie data waarmee hopelijk de PFS ook beter gaat worden. Ook mooi aan deze behandeling is dat alleen in de eerste en tweede cyclus steroïden werden gegeven. Juist bij deze nog onbehandelde patiëntenpopulatie zijn nog fitte T-cellen aanwezig waarmee de kans op MRD-negativiteit bij gebruik van teclistamab hoger wordt. Cytokinereleasesyndroom werd alleen gezien in de eerste cyclus, zoals verwacht, en lijkt vooralsnog goed hanteerbaar. Dit zijn hoopgevende data, hopelijk kunnen we teclistamab straks in de eerste lijn gaan geven.
Als onderdeel van de PERSEUS-studie werden bij diagnose circulerende tumorcellen in het bloed gemeten. De analyse daarvan laat nu zien dat het percentage circulerende tumorcellen gerelateerd is aan de prognose: hoe hoger het percentage, hoe slechter de prognose.5 De drempelwaarde van 0,175% gaf de beste verdeling in een goed- en slechtrisicogroep. Het percentage circulerende tumorcellen was een onafhankelijke prognostische factor, naast andere prognostische factoren zoals cytogenetische afwijkingen. Patiënten met zowel een hoog percentage circulerende tumorcellen als slechtrisico cytogenetische afwijkingen reageerden heel slecht op behandeling. Dit is een groep die je bij voorkeur met de allernieuwste middelen zou willen behandelen.
De HOVON95-studie was een van de eerste studies die de vraag stelde of met de komst van nieuwe middelen stamceltransplantaties nog nodig waren.6 In deze studie werd gerandomiseerd tussen bortezomib, melfalan en prednison (VMP) versus hogedosis-melfalan (HDM) en stamceltransplantatie, gevolgd door een tweede randomisatie met wel of geen VRd. Op de lange termijn is nu duidelijk geworden dat patiënten die HDM en stamceltransplantatie kregen het beter doen dan patiënten die VMP kregen. De langere follow-up laat nu ook duidelijk zien dat extra consolidatie met VRd zinvol is; zowel de PFS als OS werd verlengd. Consolidatie met VRd had vooral zin bij patiënten die met VMP voorbehandeld waren, maar het had minder zin bij patiënten met hoogrisico-afwijkingen. Met de huidige anti-CD38-behandelingen is dit weer anders, maar het is heel mooi om de langetermijndata van HOVON95 te zien. Secundaire maligniteiten werden in beide armen bij 9-10% van de patiënten gezien, wat laag is.
Referenties
1. Broijl A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 676.
2. Dimopoulos MA, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 773.
3. Zweegman S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 362.
4. Raab MS, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 493.
5. Bertamini L, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 487.
6. Sonneveld P, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 674.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreken dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester ook de kenmerken en behandeling van hoogrisico-SMM, een studie met een dexamethason-sparend regime bij NDMM en een update van de Dreamm-7-studie met belantamab mafodotin. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts