Anders dan andere antracyclines veroorzaakt aclarubicine geen DNA-breuken en vertoont het minder toxiciteit, blijkt uit onderzoek van het team van prof. dr. Sjaak Neefjes, hoogleraar Chemische immunologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Aan de hand van Chinese, retrospectieve data laten ze nu zien dat behandeling met aclarubicine leidt tot aanzienlijk meer complete remissies en hogere overlevingspercentages ten opzichte van andere chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire acute myeloïde leukemie.
“Iedereen wil van toxische antracyclines als doxorubicine af, maar voor sommige indicaties is niet veel beters beschikbaar”, vertelt Sjaak Neefjes. Preklinisch onderzoek van zijn groep en real-worlddata uit China laten zien dat aclarubicine, een ander type antracycline, een veelbelovend, minder toxisch alternatief zou kunnen zijn. Het probleem is alleen dat aclarubicine niet (meer) op de markt is in Nederland.
Tweede activiteit
Het verhaal begon destijds met toevallige observaties en een volhardende Chinese onderzoeker, vertelt Neefjes. “In ons onderzoek zagen we dat histonen heel snel hun ubiquitine verloren bij behandeling met proteasoomremmers, wat te verklaren is doordat heel veel ubiquitine naar eiwitten gaat die anders worden afgebroken. Met doxorubicine zagen we ook dat histonen ubiquitine verloren, maar we begrepen niet waarom. Baoxu Pang, een Chinese onderzoeker, kwam toen met het idee dat doxorubicine histonen – een soort bolletjes waaromheen het DNA gewikkeld zit – op bepaalde plekken uit het genoom verwijdert. Ik geloofde dat eigenlijk niet, maar desalniettemin deed hij de proef en toonde aan dat het klopte. Andere groepen hebben inmiddels hetzelfde gevonden.”1
Doxorubicine bleek dus twee activiteiten te hebben: naast het veroorzaken van breuken in het DNA, wat al bekend was, gooit het ook histonen uit het genoom. Maar welke van die twee activiteiten is het belangrijkst? Het antwoord kwam van aclarubicine, dat in Nederland niet beschikbaar is, maar door Pang werd meegenomen uit China. “Aclarubicine bleek alleen de tweede activiteit te hebben: het verwijdert histonen uit het genoom, maar veroorzaakt geen DNA-breuken. Tegen alle dogma’s in heb je voor de antikankerwerking kennelijk dus geen DNA-breuken nodig.”2
Minder toxiciteit
Het lijkt er zelfs op dat juist DNA-breuken de oorzaak zijn van de ongewenste toxiciteit. Een van de mogelijke bijwerkingen van doxorubicine is het ontstaan van tweede primaire maligniteiten. De groep van Neefjes onderzocht dit effect in muizen die heterozygoot zijn voor de tumorsuppressor TP53 en spontaan tumoren ontwikkelen als ze zes tot zeven maanden oud zijn. “Bij muizen die behandeld werden met doxorubicine versnelde die ontwikkeling enorm en zag je al na drie maanden tumoren ontstaan. Bij aclarubicine gebeurde dat niet. Verdere analyse liet zien dat deze muizen ook geen cardiotoxiciteit hadden.”2
Aclarubicine was bij de muizen in het algemeen minder toxisch, het gaf bijvoorbeeld minder gewichtsverlies. Ook leken de muizen minder last te hebben van vermoeidheid, merkt Neefjes op. Daarvoor keken de onderzoekers hoe vaak muizen na een behandeling in de tredmolen stapten. Neefjes: “Na behandeling met doxorubicine deden ze dat minder vaak, wat aangeeft dat ze vermoeid waren. Behandeling met aclarubicine had geen effect. Dat suggereert dat het ontstaan van vermoeidheid tijdens kankerbehandeling een fysiologisch proces is, en niet psychologisch, wat voor patiënten belangrijk is om te weten. Tegelijkertijd lijkt aclarubicine ook in dit aspect superieur te zijn ten opzichte van de antracyclines.”3
De biodistributie van aclarubicine bleek ook anders te zijn dan die van doxorubicine en andere antracyclines. “Aclarubicine gaat nauwelijks vast weefsel in, maar blijft in het beenmerg, bloed, lymfeklieren en dergelijke. Dit is mogelijk een deel van de verklaring waarom het een mild medicijn is”, denkt Neefjes.2
Toegang tot Chinese data
Na deze veelbelovende resultaten bij muizen wilden Neefjes en zijn team uitzoeken of dit ook geldt voor de mens. Aclarubicine is echter sinds 2004 niet meer op de markt in Europa, en nooit beschikbaar geweest in de Verenigde Staten. In China en Japan is het wel geregistreerd en wordt het regelmatig ingezet als onderdeel van CAG-therapie (cytarabine, aclarubicine, G-CSF) bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). Daarom nam Neefjes contact op met het Ruijin Hospital in Shanghai. Desgevraagd gaven de artsen daar aan dat ze aclarubicine vooral inzetten bij patiënten die in een slechte conditie zijn, omdat het minder toxisch is dan conventionele chemotherapie. “We kregen volledige toegang tot alle data voor een retrospectieve studie. Volledige toegang was belangrijk om geen bias te creëren en die zagen we ook niet, wat onafhankelijk is geverifieerd.”
Neefjes en collega’s analyseerden de gegevens van 186 patiënten met gerecidiveerde/refractaire AML die tussen 2012 en 2022 behandeld waren. In de eerste lijn kregen de patiënten meestal idarubicine (een antracycline met bekende cardiotoxiciteit) in combinatie met cytarabine. Een aantal patiënten die niet in aanmerking kwamen voor conventionele chemotherapie kregen aclarubicine al in de eerste lijn (n=19). “Zij konden lang doorgaan met die behandeling. Er waren patiënten bij die al elf kuren CAG-therapie hadden gekregen”, vertelt Neefjes.
In de tweede lijn kregen de patiënten CAG-therapie (n=66), andere chemotherapie (n=67) of venetoclax plus azacitidine (n=34). “We zagen geen verschil in bijvoorbeeld leeftijd of bepaalde mutaties tussen deze groepen. Waarschijnlijk waren de patiënten die aclarubicine kregen in een slechtere conditie, maar dat konden we niet terugvinden.”
Betere overleving
De uitkomsten van patiënten behandeld met aclarubicine bleken verrassend goed te zijn. “Aclarubicine, gegeven als CAG-therapie, kost ongeveer tien keer minder dan venetoclax, maar werkt beter”, zag Neefjes in de Chinese data. De tweejaarsoverleving was 57% met CAG, 31% met andere chemotherapie en 52% met venetoclax. De eventvrije overleving na twee jaar was 46% met CAG en 26% met venetoclax, wat wijst op duurzamere responsen met CAG. In de CAG-groep kwamen vaker complete remissies voor (74%) dan in de groepen die andere chemotherapie of venetoclax kregen (respectievelijk 37% en 35%). “Zelfs de uitkomsten van patiënten die al in de eerste lijn aclarubicine kregen vanwege hun slechte conditie waren niet inferieur aan die van degenen die andere chemotherapie of venetoclax kregen.”2
De Chinese artsen waren net zo verrast door de resultaten als Neefjes en zijn team. “In China behandelen de hematologen vijf tot zeven keer meer patiënten per dag dan in de Verenigde Staten of Europa. Zij hadden simpelweg nog geen tijd gehad om naar hun eigen data te kijken.” Zelf is hij overtuigd van het voordeel dat aclarubicine kan bieden: “Als ik AML zou hebben, zou ik naar China of Japan gaan.”
Terugbrengen
De HOVON (Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland) is op basis van deze informatie geïnteresseerd om aclarubicine te gaan gebruiken in studieverband, vertelt Neefjes. Maar dan moet het middel wel beschikbaar zijn. Het enige bedrijf dat het momenteel produceert zit in Japan, en kan het helaas niet beschikbaar stellen voor gebruik in Nederland. Met hulp van drs. Erik Grimmelikhuysen, die eerder een medicijn terug op de markt bracht, spant Neefjes zich daarom in om aclarubicine geproduceerd te krijgen en het weer terug te brengen. “Erik heeft een dame gevonden in Finland die ooit een bedrijf heeft opgezet om aclarubicine te maken. Zij had nog de stammen die nodig zijn om het te maken. Die hebben we naar India gebracht om het te brouwen. Inmiddels is ongeveer 100 gram product gemaakt en geëvalueerd.” De kosten zijn echter hoog, dus zijn Neefjes en Grimmelikhuysen op zoek naar partners om hierin te investeren.
De volgende stap is het vrijgeven van het geproduceerde middel voor klinisch gebruik door de QP/apotheek. “We hopen alles zo snel mogelijk op orde te kunnen krijgen en te kunnen beginnen met behandelen in studieverband. In Nederland zou het gaan om ongeveer 200 AML-patiënten per jaar die langer overleven, simpelweg door een stof terug op de markt te brengen.”
Daarnaast is Neefjes van plan om samen met onderzoekers uit Nederland en Seattle (Verenigde Staten) naar Shanghai te gaan om in samenwerking met de Chinezen een aantal studies op te zetten. “Een van de vragen is of de fertiliteit beïnvloed wordt. In muizen zien we dat wel gebeuren met doxorubicine, maar niet met aclarubicine.” Ook willen ze het gaan testen bij andere vormen van bloedkanker. “We zijn al bezig met preklinische studies om dat voor te bereiden.”
Referenties
1. Pang B, et al. Nat Commun 2013;4:1908.
2. Qiao X, et al. Mol Cancer 2024;23:120.
3. Wang Y, et al. Cancers (Basel) 2022;14:2421.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Marc Raaijmakers, internist-hematoloog, Erasmus MC te Rotterdam
Dit zijn mooie data die ons conceptueel veel leren over de werking van antracyclines. Waar we voorheen altijd dachten dat de chemotherapeutische werking gebaseerd was op de inductie van DNA-breuken die tot celdood leiden, laat Jacques Neefjes zien dat de verwijdering van histonen uit het DNA juist heel belangrijk is. Het loskoppelen van die twee processen kan zorgen voor minder toxiciteit, met name minder cardiotoxiciteit, wat door zijn en ander werk ook wordt onderbouwd. Mogelijk hebben we hiermee een antracycline in handen dat wel de celtoxische werking heeft op maligne cellen, maar niet sommige van de bekende, belangrijke bijwerkingen, zoals cardiotoxiciteit en het risico op secundaire tumoren.
De vraag is nu: is er een plek voor aclarubicine in het huidige behandellandschap van AML? Klinisch gezien weten we dat aclarubicine effectief is bij AML, van studies die zo’n dertig jaar geleden zijn gedaan. Een fase 3-studie in de upfront setting suggereerde dat aclarubicine niet minder effectief is dan daunorubicine. Studies in de recidief/refractaire setting lieten ook effectiviteit zien, met name in combinatie met andere cytotoxische middelen. In de eerste lijn worden momenteel veel nieuwe middelen getest en het zal lastig zijn superioriteit van aclarubicine aan te tonen ten aanzien van het optreden van toxiciteit zoals cardiotoxiciteit en secundaire tumoren (het risico op secundaire tumoren na behandeling voor AML is weliswaar verhoogd, maar nog steeds betrekkelijk klein).
De meest veelbelovende positie in het behandellandschap lijkt voor aclarubicine voorlopig te liggen in de recidief/refractaire setting. Dat er geen kruisresistentie zou zijn met de meer conventionele antracyclines is daarbij een aantrekkelijk gegeven, en ook dat het minder cardiotoxisch is en ‘conventionele’ antracyclines soms niet meer ingezet kunnen worden in verband met de overschreden cumulatieve cardiotoxische dosering. Behoud van cardiale functie is ook belangrijk met het oog op het eventueel doorleiden van patiënten naar allogene stamceltransplantatie.
Wat echter ontbreekt zijn goede, vergelijkende data. Retrospectieve single-centerdata zijn onvoldoende bewijs voor de superioriteit van aclarubicine-bevattende regimes ten opzichte van ‘standaard’ behandelopties in de recidief/refractaire setting. Wat nodig is, is een goede klinische studie waarin het CAG-regime wordt vergeleken met de andere regimes die we hebben in de recidief/refractaire setting. Er is een grote klinische behoefte aan nieuwe behandelingen, omdat de huidige opties beperkt zijn en de prognose van deze patiënten overwegend heel slecht is. De klinische data van aclarubicine zijn interessant, maar het bewijs ligt in een gecontroleerde, gerandomiseerde studie – zoals die in samenwerking met HOVON ontwikkeld wordt – waarin wordt onderzocht of het beter is dan bestaande regimes. Daarbij moet naast harde klinische uitkomsten ook worden gekeken naar kwaliteit van leven en (cardio)toxiciteit.