Onlangs hield chirurgisch oncoloog prof. dr. Bas Groot Koerkamp in Rotterdam zijn oratie als hoogleraar Pancreato-biliaire chirurgie. Daarin pleitte hij onder andere voor meer gerandomiseerd onderzoek naar het effect van (chirurgische) oncologische behandelingen. En meer in het algemeen voor meer investigator-initiated onderzoek. “Want studies die zijn opgezet en betaald door de industrie leiden niet altijd tot optimale zorg.”
Een voorliefde voor cijfers heeft Bas Groot Koerkamp altijd wel gehad. Toen hij werd uitgeloot voor de studie geneeskunde koos hij dan ook voor een jaartje technische natuurkunde in Delft. “Hartstikke interessant en vooral veel wiskunde, maar ik wilde toch graag geneeskunde gaan doen.” Ook daar kroop het bloed waar het niet gaan kon; zo volgde hij onder andere een master klinische epidemiologie – “Allemaal statistiek” – en deed hij promotieonderzoek op het terrein van medische besliskunde – “Ook heel erg wiskundig”.
Eenmaal gespecialiseerd als chirurg met speciale interesse in lever, galwegen en pancreas kon hij zijn voorliefde voor cijfers vooral goed kwijt bij het doen van zowel translationeel wetenschappelijk als klinisch toegepast onderzoek.
Harde uitkomstmaten
Daarbij pleit Groot Koerkamp voor het uitvoeren van gerandomiseerde studies met harde uitkomstmaten, liefst overleving. “We hebben in het verleden diverse chirurgische behandelingen ingevoerd waarvan het heel logisch leek dat ze voordeel zouden hebben voor de patiënt. Pas jaren later bleek in goed uitgevoerde gerandomiseerde studies dat de patiënt er helemaal geen voordeel van had, in de vorm van een betere overleving of een betere kwaliteit van leven, terwijl er wel nadelen aan de ingreep verbonden waren. Neem de radicale mastectomie met volledig okselkliertoilet bij borstkanker, ingevoerd aan het einde van de negentiende eeuw. Pas in 1970 werd in een gerandomiseerde studie aangetoond dat dit niet leidde tot een langere overleving dan alleen het verwijderen van de tumor uit de borst.”
Hetzelfde geldt voor de uitgebreide operatie bij pancreascarcinoom, waarbij ook verder weg gelegen lymfeklierstations worden verwijderd. “Iedereen was er vast van overtuigd dat dit leidt tot een betere overleving dan alleen het verwijderen van de alvleesklier of een deel daarvan. Er waren vijf gerandomiseerde studies nodig die het tegendeel uitwezen om dit idee uit de hoofden van de chirurgen te verwijderen. Kortom, alvorens een nieuwe behandeling tot standaard te verheffen, moeten we echt aantonen dat deze in de dagelijkse praktijk daadwerkelijk beter is voor de patiënt.”
Wie meent dat deze twee voorbeelden hoge uitzonderingen zijn, krijgt van Groot Koerkamp het advies het boek Ending Medical Reversal van de Amerikaanse artsen Vinayak Prasad en Adam Cifu te lezen. “Dit bevat een waslijst aan innovaties – waarvan vele binnen de oncologie – die jarenlang standaard waren en waarvan uiteindelijk een gerandomiseerde studie aantoonde dat de patiënten er geen baat bij hadden.”
Verleidelijk
En nu we het toch over gerandomiseerde studies hebben, Groot Koerkamp maakt zich een beetje zorgen. “Veel studies met medicijnen worden bijna kant en klaar aangeleverd door de firma die het betreffende medicijn in een gerandomiseerde studie wil testen. Dat is voor de onderzoekers natuurlijk prettig. Het scheelt heel veel tijd, denkwerk en inspanning . Je kan als het ware meteen beginnen met het includeren van patiënten.”
Maar dit gemak kent een keerzijde, waarschuwt Groot Koerkamp. “Fat cats don’t hunt. Daarmee bedoel ik dat het grote aanbod aan kant-en-klare studies het erg verleidelijk maakt vooral te kiezen voor dergelijke studies. Belangrijke klinische vragen blijven daardoor echter vaak lang onbeantwoord. Een farmaceutisch bedrijf zet zijn studie immers vaak niet zodanig op om ook te onderzoeken wat de optimale behandelduur is of voor welke subgroep van patiënten het medicijn niet effectief is. De studies zijn doorgaans zodanig opgezet en worden na afloop zodanig geanalyseerd dat het nieuwe medicijn bij zoveel mogelijk patiënten kan worden ingezet.
Het heeft voor diverse medicijnen tientallen jaren geduurd voordat – vaak in investigator-initiated studies – werd aangetoond dat je eenzelfde klinisch effect bereikt met een kortere behandeling, een lagere dosis of, zoals laatst in de Nederlandse SONIA-studie, door het medicijn pas in een later stadium in te zetten. Ik ben daarom een groot voorstander van investigator-initiated studies. Juist de bereidheid tot samenwerking die we in Nederland kennen, maakt ons land bij uitstek geschikt om dergelijke studies op te zetten en uit te voeren.”
Een afweging van kosten
Toegegeven, het feit dat hij zelf vooral betrokken is bij investigator-initiated studies komt niet alleen voort uit de bovengenoemde bedenkingen tegen door de industrie geïnitieerde studies, zegt Groot Koerkamp. “Binnen mijn vakgebied, de pancreato-biliaire chirurgie en eigenlijk de hele chirurgie, moet je industrie-geïnitieerde studies met een lampje te zoeken. Het bedrijfsleven klopt af en toe wel aan met nieuwe technische vindingen, bijvoorbeeld een nieuw apparaat waarmee je sneller een darm kan doornemen, maar naar het nut van de tijdwinst daarvan hoef je geen gerandomiseerde studie uit te voeren. Het is doorgaans simpelweg een afweging van kosten. Hoeveel kost dit apparaat, hoeveel tijdwinst levert het op en hoeveel geld – operatiekamertijd is heel duur – bespaart dit? Iets dergelijks geldt voor de DaVinci-robot. Tegenover de extra kosten ervan staan de besparing in kosten doordat de patiënt sneller herstelt en naar huis kan, een betere kwaliteit van leven voor de patiënt en – ook niet onbelangrijk – het gebruiksgemak voor de chirurg. Dat het gebruik van de robot een positief effect heeft op klinische uitkomsten als overleving van de oncologische patiënt, is tot op heden niet aangetoond.”
PREOPANC-studies
Zoals gezegd, Groot Koerkamp is dus voornamelijk betrokken bij investigator-initiated studies. Zoals de PREOPANC-2- en -3-studie bij patiënten met resectabel pancresacarcinoom, opgezet en uitgevoerd onder de vlag van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG).
“Pancreascarcinoom is nog steeds een vorm van kanker met een ongunstige prognose. Chirurgisch technisch is er momenteel niet veel winst meer te behalen. Als gevolg van centralisatie en een betere opleiding is de postoperatieve mortaliteit bij pancreascarcinoom de afgelopen twintig jaar gedaald van 10-15% naar 1-2%. De winst moet nu behaald worden uit het optimaal inbedden van de operatie in andere behandelmodaliteiten.”
Nadat in de eerste PREOPANC-studie was aangetoond dat neoadjuvante behandeling met capecitabine en radiotherapie de ziektevrije overleving van de patiënten verbetert, werd in de PREOPANC-2-studie het effect van twee neoadjuvante regimes vergeleken: capecitabine en radiotherapie versus FOLFIRINOX. Waarbij de FOLFIRINOX-arm na de operatie ook een adjuvante behandeling met gemcitabine kreeg. “Tot verbazing van velen leidde de –zwaardere – behandeling met FOLFIRINOX niet tot een betere overleving. We zoeken momenteel uit of er op basis van biomarkers in het bloed, zoals ctDNA, op individueel niveau is te voorspellen welke patiënt het beste af is met welk van deze twee behandelingen. Daarnaast zoeken we uit of te voorspellen is welke patiënten helemaal geen baat hebben van de operatie. We zien bij sommige patiënten zo snel een recidief ontstaan dat we ons afvragen of de operatie het leven van deze patiënt eigenlijk wel heeft verlengd. Teruggrijpend op wat ik eerder vertelde: je moet niet mensen een operatie laten ondergaan als je niet zeker weet dat ze er voordeel van hebben. Daar kom je alleen achter door goede studies op te zetten en uit te voeren.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
