Van de patiënten met chronische lymfatische leukemie en een positieve status voor meetbare restzieke (MRD) en/of geen complete remissie (CR) na een eerstelijnsbehandeling met ibrutinib plus venetoclax behaalt 60% alsnog ondetecteerbare MRD en een CR na het intensiveren van de behandeling met ibrutinib plus obinutuzumab. Dit blijkt uit de HOVON158/NEXT STEP-studie. Dr. Mark-David Levin (Albert Schweitzer ziekenhuis, Dordrecht) presenteerde deze resultaten tijdens de 66e ASH Annual Meeting.
Voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) kunnen verschillende combinaties gegeven worden, legde Mark-David Levin uit. “Een behandeling met venetoclax en obinutuzumab gaat echter mogelijk gepaard met resterende lymfadenopathie, de combinatie van ibrutinib met venetoclax laat meer MRD-positiviteit zien en de combinatie van alle drie deze middelen kent de hoogste toxiciteit.”
Onderzoek heeft daarnaast laten zien dat na het starten van een behandeling met ibrutinib de CD20-expressie bij patiënten in eerste instantie vermindert, maar later weer toeneemt en na één jaar weer bijna de uitgangswaarde bereikt.1 “Daarnaast is gebleken dat bij het gelijktijdig starten van ibrutinib en obinutuzumab maar weinig patiënten MRD-negativiteit bereiken, maar dit aantal hoger wordt als obinutuzumab op een later moment, na meer dan een jaar, gegeven wordt.2 Met deze kennis als achtergrond is de HOVON158/NEXT STEP-studie opgezet.3
Zes cycli ibrutinib-obinutuzumab
In deze studie ontvingen 84 patiënten met CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom drie cycli ibrutinib, gevolgd door twaalf cycli ibrutinib plus venetoclax (IV). “Hierna werden de CT-scans en MRD-resultaten centraal beoordeeld, en om deze tijd te overbruggen gaven we patiënten een extra cyclus IV.” Patiënten met ondetecteerbare MRD en een CR stopten de behandeling en werden geobserveerd. “Maar als patiënten MRD-positief waren en/of geen CR bereikt hadden, kregen zij een intensievere behandeling met zes cycli ibrutinib plus obinutuzumab (IO). De belangrijkste vraag was: kunnen CLL-patiënten die na een eerstelijnsbehandeling met IV nog geen CR of ondetecteerbare MRD bereikt hebben, alsnog een CR en ondetecteerbare MRD behalen na het intensiveren van de behandeling met zes cycli IO?”
60% alsnog MRD-negatief
Van de 84 geïncludeerde patiënten had 20% ondetecteerbare MRD en een CR na behandeling met IV en zij werden verder geobserveerd. Daarnaast werd 14% buiten protocol verder behandeld vanwege toxiciteit. De overige patiënten hadden geen CR en/of geen ondetecteerbare MRD. Zij ontvingen het geïntensiveerde schema met IO na IV. Na de behandeling met IO bereikte 60% van deze patiënten alsnog ondetecteerbare MRD en een CR. De patiënten die geobserveerd werden, behielden allen een CR; 76% bleef tevens MRD-negatief.
Het bijwerkingenprofiel bracht geen nieuwe bevindingen aan het licht. De meeste bijwerkingen werden gezien bij de IV-combinatie, met name hematologische en gastro-intestinale bijwerkingen en infecties. De meest voorkomende bijwerkingen met IO waren infecties. Opvallend was dat niemand van de patiënten een infusiereactie heeft gekregen met IO.
Levin concludeerde dat het intensiveren van de eerstelijnsbehandeling van CLL-patiënten op geleide van MRD en IWCLL-respons mogelijk een efficiëntere strategie is dan het verlengen van de behandeling op geleide van MRD, wat meestal onderzocht wordt in studies. “Deze bevindingen rechtvaardigen een gerandomiseerde vergelijking tussen dit schema en de huidige standaardbehandeling voor CLL”, aldus Levin.
Referenties
1. Spina V, et al. Blood 2018;132(Suppl 1): 585.
2. Rawstron A, et al. Blood 2018;132(Suppl 1): 181.
3. Levin MD, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1013.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Mark-David Levin, internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
Tijdens 66e ASH Annual Meeting waren er diverse presentaties over belangrijke bevindingen bij chronische lymfatische leukemie (CLL), bijvoorbeeld over de eerstelijnsbehandeling. Voor deze behandeling zijn er namelijk verschillende opties, te weten combinaties van venetoclax plus obinutuzumab en/of ibrutinib. Al deze combinaties hebben voor- en nadelen. Zo is venetoclax plus obinutuzumab geassocieerd met een hoge kans op MRD-negativiteit, maar tegelijkertijd ook relatief vaker resterende lymfadenopathie of splenomegalie. Daarentegen wordt met ibrutinib plus venetoclax weinig lymfadenopathie of splenomegalie gezien na de behandeling, maar is het risico op MRD-positiviteit groter. De triple-behandeling is het effectiefst, maar ook het meest toxisch.
Om de eerstelijnsbehandeling te optimaliseren, werd de fase 2-HOVON158/NEXT STEP-studie opgezet. In deze onderzoekergeïnitieerde studie krijgen patiënten met CLL en meetbare restzieke (MRD) en/of zonder complete remissie (CR) na eerstelijnsbehandeling met ibrutinib en venetoclax een intensiveringsbehandeling met ibrutinib en obinutuzumab. Patiënten met een CR en zonder MRD na ibrutinib en venetoclax werden geobserveerd. Bij twaalf van de 84 geïncludeerde patiënten werd de behandeling met ibrutinib en venetoclax gestopt wegens toxiciteit.1 Van de resterende 72 patiënten werden zeventien patiënten geobserveerd, omdat ze een CR zonder MRD hadden en werden 55 patiënten zonder CR en/of met MRD geanalyseerd in de arm met de intensiveringsbehandeling met ibrutinib en obinutuzumab (vijf patiënten hebben geen ibrutinib en obinutuzumab ontvangen op eigen verzoek). Met deze intensievere behandeling bereikte 60% van deze patiënten alsnog een CR en MRD-negatieve status, terwijl de studie was gepowerd op 45% succes in deze groep. Van de zeventien geobserveerde patiënten hadden alle patiënten negen maanden na het afronden van ibrutinib en venetoclax nog een CR, maar waren drie patiënten MRD-positief geworden.
In de fase 3-AMPLIFY-studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL 1:1:1 gerandomiseerd naar acalabrutinib plus venetoclax (AV), AV plus obinutuzumab (AVO) of fludarabine, cyclofosfamide en rituximab dan wel bendamustine en rituximab (FCR/BR).2 Uit de eerste interimanalyse bleek dat zowel AV als AVO versus FCR/BR geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving en AV vergeleken met FCR/BR en ook met AVO geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (OS). Het OS-voordeel van AV versus AVO was waarschijnlijk te wijten aan de grotere COVID-19-gerelateerde sterfte in de AVO-arm. De drie combinatiebehandelingen werden over het algemeen goed verdragen, maar hadden verschillende veiligheidsprofielen.
In de fase 2-HOVON141/Vision-studie werden patiënten geanalyseerd met betrekking tot kwaliteit van leven. Deze patiënten, met recidiverende of refractaire CLL (R/R CLL) zonder MRD nadat ze één jaar waren behandeld met ibrutinib plus venetoclax, werden 1:2 gerandomiseerd naar ibrutinibmonotherapie of observatie en de patiënten die niet MRD-negatief waren continueerden ibrutinibmonotherapie. Als patiënten in de observatiearm MRD-positief werden, werd de behandeling met ibrutinib en venetoclax hervat, gevolgd door ibrutinibmonotherapie. Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat deze strategie geassocieerd was met een gunstig risico-batenprofiel.3 De resultaten van de huidige kwaliteit-van-levenanalyse laten zien dat de MRD-geleide behandeling na een jaar ibrutinib en venetoclax vergeleken met baseline geassocieerd was met een klinisch relevante verbetering van de algehele gezondheidsstatus.4 De patiënten waren minder vermoeid, hadden meer energie en maakten zich minder zorgen over hun ziekte. Ze hadden meer last van diarree, maar dit verdween nadat de behandeling met ibrutinib en venetoclax werd gestopt en drie kwart van de patiënten verder werden behandeld met ibrutinibmonotherapie.
EPCORE CLL-1 is een fase 1b/2-studie naar de uitvoerbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van het bispecifieke antilichaam epcoritamab bij R/R CLL. Uit de geüpdatete resultaten van het expansiecohort (n=23) en de eerste resultaten van het zogenoemde optimalisatiecohort (n=17) bleek dat epcoritamab geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van respectievelijk 61% en 60%.5 Daarnaast werd de behandeling overwegend goed verdragen. Het cytokinereleasesyndroom (CRS) kwam voor bij 96% van de patiënten in het expansiecohort en bij 82% van de patiënten in het optimalisatiecohort, maar nadat de CRS-profylaxe met prednison was vervangen door dexamethason daalde dit CRS-percentage aanzienlijk.
Referenties
1. Levin MD, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1013.
2. Brown JR, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1009.
3. Kater AP, et al. Lancet Oncol 2022;23:818-28.
4. Eurelings LEM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 888.
5. Danilov A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1):abstr 883.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bediscussieert dr. Mark-David Levin naast bovenstaande studieresultaten onder andere ook de optimale behandelsequentie bij patiënten met CLL, het belang van onderzoek naar de kwaliteit van leven en de uitkomst van mono- en combinatietherapieën met epcoritamab versus CAR-T-celtherapie. Daarnaast benoemde hij een aantal veelbelovende combinatietherapieën. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts