In het expansiecohort van de EPCORE CLL-studie gaf een behandeling met epcoritamab, een bispecifiek antilichaam gericht op CD3 en CD20, diepe responsen bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met gerecidiveerde/refractaire chronische lymfatische leukemie. In het optimalisatiecohort van deze studie leidden eenvoudige maatregelen tot een lagere incidentie van het cytokinereleasesyndroom, zo liet dr. Alexey Danilov (Duarte, Verenigde Staten) zien tijdens de 66e ASH Annual Meeting.
Patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die refractair zijn voor zowel een BTK- als een BCL2-remmer hebben een slechte prognose en er is behoefte aan nieuwe behandelopties voor deze patiënten, begon Alexey Danilov. “Initiële resultaten van de multicenter, open-label fase 1b/2-EPCORE CLL-1-studie lieten een veelbelovende werkzaamheid van epcoritamab zien bij gerecidiveerde/refractaire (R/R) CLL.1 Hoewel het veiligheidsprofiel hanteerbaar was, zijn er maatregelen nodig om de incidentie en ernst van het cytokinereleasesyndroom (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) bij deze behandeling te verminderen.” Danilov presenteerde de geüpdatete resultaten van het expansiecohort van de EPCORE CLL-1-studie en de resultaten van de eerste cyclus van het optimalisatiecohort, waarin maatregelen getroffen waren om CRS en ICANS te verminderen.2
Drie opbouwdoseringen
In de EPCORE CLL-1-studie zijn tot nu toe veertig patiënten met R/R CLL geïncludeerd, 23 in het expansiecohort en 17 in het optimalisatiecohort. In het expansiecohort werd de eerste cyclus van epcoritamab gegeven met twee opbouwdoseringen (op dag 1 en 8), waarna de eerste volledige dosis op dag 15 gegeven werd. CRS-profylaxe bestond uit prednison. De primaire uitkomstmaat voor dit cohort was het objectieve responspercentage (ORR). In het expansiecohort werd de eerste cyclus gegeven met drie opbouwdoseringen (op dag 1, 8 en 15), waarna de eerste volledige dosis op dag 22 werd gegeven. CRS-profylaxe bestond uit dexamethason en adequate hydratatie. De primaire uitkomstmaat voor dit cohort was onder andere de incidentie en ernst van CRS en ICANS. “De behandeling met epcoritamab werd relatief goed verdragen”, zei Danilov. “Geen van de patiënten in het expansiecohort staakte de behandeling wegens CRS.”
Snelle responsen
Een vergelijking tussen het expansie- en optimalisatiecohort liet zien dat CRS optrad bij 96% van de patiënten in het expansiecohort (graad 2 bij 70%) en bij 82% van de patiënten in het optimalisatiecohort (graad 1 bij 71%). In het expansiecohort had 17% van de patiënten graad 3-CRS ten opzichte van geen van de patiënten in het optimalisatiecohort. “In het optimalisatiecohort gebruikten minder patiënten tocilizumab en zagen we ook geen gevallen van ICANS”, zei Danilov.
Met een mediane follow-up van 22,8 maanden was de ORR 61% in het expansiecohort, met een complete respons bij 39%. Vergelijkbare responsen werden gezien in de subgroepen van patiënten met een TP53-mutatie en IGHV-ongemuteerde CLL. “De mediane follow-up in het optimalisatiecohort was nog geen drie maanden. De ORR was 60%, maar de evaluatie loopt nog.” Ondetecteerbare meetbare restziekte (uMRD4) werd in het expansiecohort gezien bij 75% van de patiënten; twee derde van hen behaalde uMRD6. De mediane tijd tot respons was twee maanden en de mediane tijd tot een complete respons was bijna zes maanden. De mediane progressievrije overleving was 12,8 maanden in het expansiecohort en de mediane algehele overleving was nog niet behaald. “Dit zijn veelbelovende resultaten voor deze moeilijk te behandelen patiëntenpopulatie”, besloot Danilov zijn presentatie.
Referenties
1. Kater AP, et al. Blood 2022;140(Suppl 1):850-1.
2. Danilov A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1):abstr 883.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Mark-David Levin, internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
Tijdens 66e ASH Annual Meeting waren er diverse presentaties over belangrijke bevindingen bij chronische lymfatische leukemie (CLL), bijvoorbeeld over de eerstelijnsbehandeling. Voor deze behandeling zijn er namelijk verschillende opties, te weten combinaties van venetoclax plus obinutuzumab en/of ibrutinib. Al deze combinaties hebben voor- en nadelen. Zo is venetoclax plus obinutuzumab geassocieerd met een hoge kans op MRD-negativiteit, maar tegelijkertijd ook relatief vaker resterende lymfadenopathie of splenomegalie. Daarentegen wordt met ibrutinib plus venetoclax weinig lymfadenopathie of splenomegalie gezien na de behandeling, maar is het risico op MRD-positiviteit groter. De triple-behandeling is het effectiefst, maar ook het meest toxisch.
Om de eerstelijnsbehandeling te optimaliseren, werd de fase 2-HOVON158/NEXT STEP-studie opgezet. In deze onderzoekergeïnitieerde studie krijgen patiënten met CLL en meetbare restzieke (MRD) en/of zonder complete remissie (CR) na eerstelijnsbehandeling met ibrutinib en venetoclax een intensiveringsbehandeling met ibrutinib en obinutuzumab. Patiënten met een CR en zonder MRD na ibrutinib en venetoclax werden geobserveerd. Bij twaalf van de 84 geïncludeerde patiënten werd de behandeling met ibrutinib en venetoclax gestopt wegens toxiciteit.1 Van de resterende 72 patiënten werden zeventien patiënten geobserveerd, omdat ze een CR zonder MRD hadden en werden 55 patiënten zonder CR en/of met MRD geanalyseerd in de arm met de intensiveringsbehandeling met ibrutinib en obinutuzumab (vijf patiënten hebben geen ibrutinib en obinutuzumab ontvangen op eigen verzoek). Met deze intensievere behandeling bereikte 60% van deze patiënten alsnog een CR en MRD-negatieve status, terwijl de studie was gepowerd op 45% succes in deze groep. Van de zeventien geobserveerde patiënten hadden alle patiënten negen maanden na het afronden van ibrutinib en venetoclax nog een CR, maar waren drie patiënten MRD-positief geworden.
In de fase 3-AMPLIFY-studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL 1:1:1 gerandomiseerd naar acalabrutinib plus venetoclax (AV), AV plus obinutuzumab (AVO) of fludarabine, cyclofosfamide en rituximab dan wel bendamustine en rituximab (FCR/BR).2 Uit de eerste interimanalyse bleek dat zowel AV als AVO versus FCR/BR geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving en AV vergeleken met FCR/BR en ook met AVO geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (OS). Het OS-voordeel van AV versus AVO was waarschijnlijk te wijten aan de grotere COVID-19-gerelateerde sterfte in de AVO-arm. De drie combinatiebehandelingen werden over het algemeen goed verdragen, maar hadden verschillende veiligheidsprofielen.
In de fase 2-HOVON141/Vision-studie werden patiënten geanalyseerd met betrekking tot kwaliteit van leven. Deze patiënten, met recidiverende of refractaire CLL (R/R CLL) zonder MRD nadat ze één jaar waren behandeld met ibrutinib plus venetoclax, werden 1:2 gerandomiseerd naar ibrutinibmonotherapie of observatie en de patiënten die niet MRD-negatief waren continueerden ibrutinibmonotherapie. Als patiënten in de observatiearm MRD-positief werden, werd de behandeling met ibrutinib en venetoclax hervat, gevolgd door ibrutinibmonotherapie. Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat deze strategie geassocieerd was met een gunstig risico-batenprofiel.3 De resultaten van de huidige kwaliteit-van-levenanalyse laten zien dat de MRD-geleide behandeling na een jaar ibrutinib en venetoclax vergeleken met baseline geassocieerd was met een klinisch relevante verbetering van de algehele gezondheidsstatus.4 De patiënten waren minder vermoeid, hadden meer energie en maakten zich minder zorgen over hun ziekte. Ze hadden meer last van diarree, maar dit verdween nadat de behandeling met ibrutinib en venetoclax werd gestopt en drie kwart van de patiënten verder werden behandeld met ibrutinibmonotherapie.
EPCORE CLL-1 is een fase 1b/2-studie naar de uitvoerbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van het bispecifieke antilichaam epcoritamab bij R/R CLL. Uit de geüpdatete resultaten van het expansiecohort (n=23) en de eerste resultaten van het zogenoemde optimalisatiecohort (n=17) bleek dat epcoritamab geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van respectievelijk 61% en 60%.5 Daarnaast werd de behandeling overwegend goed verdragen. Het cytokinereleasesyndroom (CRS) kwam voor bij 96% van de patiënten in het expansiecohort en bij 82% van de patiënten in het optimalisatiecohort, maar nadat de CRS-profylaxe met prednison was vervangen door dexamethason daalde dit CRS-percentage aanzienlijk.
Referenties
1. Levin MD, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1013.
2. Brown JR, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1009.
3. Kater AP, et al. Lancet Oncol 2022;23:818-28.
4. Eurelings LEM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 888.
5. Danilov A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1):abstr 883.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bediscussieert dr. Mark-David Levin naast bovenstaande studieresultaten onder andere ook de optimale behandelsequentie bij patiënten met CLL, het belang van onderzoek naar de kwaliteit van leven en de uitkomst van mono- en combinatietherapieën met epcoritamab versus CAR-T-celtherapie. Daarnaast benoemde hij een aantal veelbelovende combinatietherapieën. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts