Combinatie van acalabrutinib met venetoclax, met of zonder obinutuzumab, zorgde voor een significante verbetering van de progressievrije en algehele overleving ten opzichte van chemo-immunotherapie bij niet eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie. Daarbij bleef de cardiotoxiciteit laag. Dat blijkt uit de eerste resultaten van de AMPLIFY-studie, die dr. Jennifer Brown (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 66e ASH Annual Meeting.
Voor patiënten met niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) zijn er meerdere opties, waaronder continue behandeling met een BTK-remmer zoals ibrutinib, of venetoclax-regimes met vaste behandelduur. Ibrutinib-venetoclax met vaste behandelduur kan zorgen voor een diepe en duurzame respons, maar vooral bij oudere patiënten blijft de cardiotoxiciteit een punt van zorg. De selectieve BTK-remmer acalabrutinib vertoonde een verbeterd veiligheidsprofiel ten opzichte van ibrutinib. In de fase 3-AMPLIFY-studie werd acalabrutinib-venetoclax met vaste behandelduur vergeleken met chemo-immunotherapie bij fitte patiënten met niet eerder behandelde CLL. Jennifer Brown presenteerde nu de resultaten van de eerste interimanalyse bij een mediane follow-up van 40,8 maanden.1
AMPLIFY
Aan de fase 3-AMPLIFY-studie deden 867 patiënten mee met niet eerder behandelde CLL, zonder 17p-deletie of TP53-mutatie en met lage ECOG-performancescores (≤2). De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd tussen veertien cycli acalabrutinib-venetoclax (AV), veertien cycli acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab (AVO) of zes cycli fludarabine-cyclofosfamide-rituximab of bendamustine-rituximab naar keuze (FCR/BR).
Significant PFS-voordeel
“De primaire uitkomstmaat, de progressievrije overleving (PFS) met AV versus FCR/BR, was in het voordeel van AV met een hazard ratio van 0,65 (p=0,0038). De driejaars-PFS was 76,5% met AV, vergeleken met 66,5% met FCR/BR”, liet Brown zien. Ook in de AVO-arm was een significant PFS-voordeel zichtbaar ten opzichte van FCR/BR (HR 0,42; p<0,0001), met een driejaars-PFS van 83,1%.
Ongeveer 60% van de patiënten had ongemuteerd IGHV. Ook in deze subgroep was een PFS-voordeel zichtbaar van AV en AVO versus FCR/BR. “Onder de patiënten die AVO kregen was de driejaars-PFS 82,8%, wat vergelijkbaar is met de driejaars-PFS van patiënten met gemuteerd IGHV die AVO kregen. Dit suggereert dat patiënten met ongemuteerd IGHV in het bijzonder voordeel hebben van de toevoeging van obinutuzumab”, merkte Brown op.
De studie vond plaats tijdens de COVID-19-pandemie, en een deel van de patiënten overleed aan COVID-19. Na correctie hiervoor bleef het PFS-voordeel van AV en AVO versus FCR/BR significant.
In de AVO-arm bereikten meer patiënten niet-meetbare restziekte (uMRD; <10-4): 67,1% versus 34,4% in de AV-arm en 45,5% in de FCR/BR-arm aan het eind van de behandeling. “In alle drie de armen was de PFS langer bij patiënten met uMRD”, aldus Brown.
De algehele overleving was significant langer met AV versus FCR/BR (HR 0,33; p<0,0001) en na correctie voor COVID-19-doden ook met AVO versus FCR/BR (HR 0,47).
Weinig cardiale bijwerkingen
Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor met AVO (69,4%) dan met AV (53,6%) of FCR/BR (60,6%). In de AVO-arm leidden deze vaker tot stopzetten van de behandeling (20,1% versus 7,9% met AV en 10,8% met FCR/BR). Cardiale bijwerkingen van elke graad kwamen voor bij 9,3% met AV, 12,0% met AVO en 3,5% met FCR/BR, “maar atriumfibrilleren was zeldzaam (0,7-2,1%)”, merkte Brown op.
“Deze studie biedt het eerste fase 3-bewijs van de combinatie van een tweedegeneratie-BTK-remmer met venetoclax met vaste behandelduur, met of zonder anti-CD20, bij niet eerder behandelde patiënten met CLL”, aldus Brown. De resultaten van deze studie zullen binnenkort gepubliceerd worden in The New England Journal of Medicine.
Referentie
1. Brown JR, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1009.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Mark-David Levin, internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
Tijdens 66e ASH Annual Meeting waren er diverse presentaties over belangrijke bevindingen bij chronische lymfatische leukemie (CLL), bijvoorbeeld over de eerstelijnsbehandeling. Voor deze behandeling zijn er namelijk verschillende opties, te weten combinaties van venetoclax plus obinutuzumab en/of ibrutinib. Al deze combinaties hebben voor- en nadelen. Zo is venetoclax plus obinutuzumab geassocieerd met een hoge kans op MRD-negativiteit, maar tegelijkertijd ook relatief vaker resterende lymfadenopathie of splenomegalie. Daarentegen wordt met ibrutinib plus venetoclax weinig lymfadenopathie of splenomegalie gezien na de behandeling, maar is het risico op MRD-positiviteit groter. De triple-behandeling is het effectiefst, maar ook het meest toxisch.
Om de eerstelijnsbehandeling te optimaliseren, werd de fase 2-HOVON158/NEXT STEP-studie opgezet. In deze onderzoekergeïnitieerde studie krijgen patiënten met CLL en meetbare restzieke (MRD) en/of zonder complete remissie (CR) na eerstelijnsbehandeling met ibrutinib en venetoclax een intensiveringsbehandeling met ibrutinib en obinutuzumab. Patiënten met een CR en zonder MRD na ibrutinib en venetoclax werden geobserveerd. Bij twaalf van de 84 geïncludeerde patiënten werd de behandeling met ibrutinib en venetoclax gestopt wegens toxiciteit.1 Van de resterende 72 patiënten werden zeventien patiënten geobserveerd, omdat ze een CR zonder MRD hadden en werden 55 patiënten zonder CR en/of met MRD geanalyseerd in de arm met de intensiveringsbehandeling met ibrutinib en obinutuzumab (vijf patiënten hebben geen ibrutinib en obinutuzumab ontvangen op eigen verzoek). Met deze intensievere behandeling bereikte 60% van deze patiënten alsnog een CR en MRD-negatieve status, terwijl de studie was gepowerd op 45% succes in deze groep. Van de zeventien geobserveerde patiënten hadden alle patiënten negen maanden na het afronden van ibrutinib en venetoclax nog een CR, maar waren drie patiënten MRD-positief geworden.
In de fase 3-AMPLIFY-studie werden patiënten met niet eerder behandelde CLL 1:1:1 gerandomiseerd naar acalabrutinib plus venetoclax (AV), AV plus obinutuzumab (AVO) of fludarabine, cyclofosfamide en rituximab dan wel bendamustine en rituximab (FCR/BR).2 Uit de eerste interimanalyse bleek dat zowel AV als AVO versus FCR/BR geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving en AV vergeleken met FCR/BR en ook met AVO geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (OS). Het OS-voordeel van AV versus AVO was waarschijnlijk te wijten aan de grotere COVID-19-gerelateerde sterfte in de AVO-arm. De drie combinatiebehandelingen werden over het algemeen goed verdragen, maar hadden verschillende veiligheidsprofielen.
In de fase 2-HOVON141/Vision-studie werden patiënten geanalyseerd met betrekking tot kwaliteit van leven. Deze patiënten, met recidiverende of refractaire CLL (R/R CLL) zonder MRD nadat ze één jaar waren behandeld met ibrutinib plus venetoclax, werden 1:2 gerandomiseerd naar ibrutinibmonotherapie of observatie en de patiënten die niet MRD-negatief waren continueerden ibrutinibmonotherapie. Als patiënten in de observatiearm MRD-positief werden, werd de behandeling met ibrutinib en venetoclax hervat, gevolgd door ibrutinibmonotherapie. Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat deze strategie geassocieerd was met een gunstig risico-batenprofiel.3 De resultaten van de huidige kwaliteit-van-levenanalyse laten zien dat de MRD-geleide behandeling na een jaar ibrutinib en venetoclax vergeleken met baseline geassocieerd was met een klinisch relevante verbetering van de algehele gezondheidsstatus.4 De patiënten waren minder vermoeid, hadden meer energie en maakten zich minder zorgen over hun ziekte. Ze hadden meer last van diarree, maar dit verdween nadat de behandeling met ibrutinib en venetoclax werd gestopt en drie kwart van de patiënten verder werden behandeld met ibrutinibmonotherapie.
EPCORE CLL-1 is een fase 1b/2-studie naar de uitvoerbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van het bispecifieke antilichaam epcoritamab bij R/R CLL. Uit de geüpdatete resultaten van het expansiecohort (n=23) en de eerste resultaten van het zogenoemde optimalisatiecohort (n=17) bleek dat epcoritamab geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van respectievelijk 61% en 60%.5 Daarnaast werd de behandeling overwegend goed verdragen. Het cytokinereleasesyndroom (CRS) kwam voor bij 96% van de patiënten in het expansiecohort en bij 82% van de patiënten in het optimalisatiecohort, maar nadat de CRS-profylaxe met prednison was vervangen door dexamethason daalde dit CRS-percentage aanzienlijk.
Referenties
1. Levin MD, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1013.
2. Brown JR, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 1009.
3. Kater AP, et al. Lancet Oncol 2022;23:818-28.
4. Eurelings LEM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 888.
5. Danilov A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1):abstr 883.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bediscussieert dr. Mark-David Levin naast bovenstaande studieresultaten onder andere ook de optimale behandelsequentie bij patiënten met CLL, het belang van onderzoek naar de kwaliteit van leven en de uitkomst van mono- en combinatietherapieën met epcoritamab versus CAR-T-celtherapie. Daarnaast benoemde hij een aantal veelbelovende combinatietherapieën. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts