Afgelopen najaar ontving uroloog dr. Tahlita Zuiverloon (Erasmus MC, Rotterdam) een Vidi-beurs voor onderzoek naar het ontwikkelen van een algoritme dat in staat is aan te geven welke patiënten met hoogrisico-, niet-spierinvasief blaascarcinoom baat zullen hebben bij een behandeling met BCG (en welke patiënten deze behandeling bespaard kan blijven).
Blaaskanker kan, ten tijde van de eerste diagnose, verschillende vormen hebben. Vormen die elk een ander soort behandeling nodig hebben. Het eerste onderscheid daarbij is dat tussen spierinvasief en niet-spierinvasief blaascarcinoom (NMIBC). In het eerste geval is de (meer agressieve) tumor al vanuit het urotheel doorgegroeid tot in de spierlaag van de blaas, in het tweede geval beperkt de tumorgroei zich vanuit de urotheellaag tot maximaal in de bindweefsellaag daaronder.
Luidt de diagnose spierinvasief blaascarcinoom, dan is het radicaal verwijderen van de blaas een van de belangrijkste behandelopties en zal de patiënt verder door het leven moeten met een urinestoma. Bij de diagnose NMIBC, in de praktijk zo’n driekwart van alle diagnoses, is in eerste instantie een blaassparende behandeling mogelijk.
Blaasspoelingen
NMIBC kent vervolgens weer verschillende subtypen, namelijk met een laag, intermediair of hoog risico. Waarbij ‘risico’ de kans betreft dat na de aanvankelijke, lokale behandeling de tumor na enige tijd terugkomt of alsnog doorgroeit tot in de spierlaag.
“Om het risico op terugkeer van de tumor zoveel mogelijk te verkleinen, krijgen patiënten met hoogrisico-NMIBC aanvullend op de chirurgische (lokale) behandeling, die bestaat uit het maximaal verwijderen van het tumorweefsel uit de blaas, een aantal blaasspoelingen met BCG”, legt Tahlita Zuiverloon uit. BCG staat voor Bacillus Calmette-Guérin, oftewel geïnactiveerde Mycobacterium bovis-bacteriën. Het idee hierachter is dat BCG het afweersysteem zodanig prikkelt dat er een immuunrespons op gang komt tegen de blaaskankercellen, die het ontstaan van een (agressief) recidief kan voorkomen.
Inschatten risico
De inschatting van de hoogte van het risico op terugkeer van de tumor bij een patiënt gebeurt momenteel op basis van een aantal klinische kenmerken, waaronder het tumorstadium, de gradering, het aantal en de grootte van de tumoren. “Het probleem daarbij is dat in de praktijk niet alle patiënten met een hoogrisicoprofiel daadwerkelijk baat blijken te hebben bij de BCG-behandelingen. Bij ongeveer 25% van de patiënten ontstaat ondanks de BCG-behandeling toch een agressief recidief. Dat betekent dat de patiënt alsnog een blaasverwijdering moet ondergaan. Daarbij hebben de patiënten met progressie naar spierinvasie slechtere klinische uitkomsten dan patiënten die zich primair presenteren met spierinvasieve ziekte. Hadden we dit vooraf kunnen inschatten, dan zou deze patiënt de BCG-behandeling, en de bijkomende bijwerkingen, bespaard kunnen zijn gebleven. Met als extra voordeel een besparing op het gebruik van BCG, dat wereldwijd nu al meer dan tien jaar beperkt leverbaar is.”
Moleculaire profielen
Tegen deze achtergrond zoekt Zuiverloon al enige tijd naar een manier om beter te voorspellen welke patiënten met hoogrisico-NMIBC daadwerkelijk baat zullen hebben van BCG (en welke patiënten niet.) De eerste stap daarbij werd gezet met het definiëren van verschillende moleculaire subtypen van hoogrisico-NMIBC.
“We hebben in een retrospectief onderzoek met next-generation sequencing van in totaal 283 hoogrisico-NMIBC’s in kaart gebracht welke genen actief waren in die tumoren. Door dit te combineren met de klinische gegevens van de patiënten, dat wil zeggen wel of geen goede respons op de BCG-behandeling, konden we drie moleculaire profielen onderscheiden die van elkaar verschillen ten aanzien van de kans op respons. Van deze profielen, respectievelijk BCG response subtype (BRS) 1, BRS2 en BRS3 geheten, was met name BRS3 geassocieerd met een slechte respons op BCG en progressie naar spierinvasieve ziekte.1 De moleculaire profielen in combinatie met de klinische parameters voorspellen beter wie wel of niet baat heeft bij de BCG-behandeling.”
Spatial transcriptomics
Hiermee zijn we er echter nog niet, stelt Zuiverloon. “Ten eerste kost next-generation sequencing veel geld en tijd en moet je er voldoende tumorweefsel voor hebben. Daarnaast weten we dat tumoren heterogeen zijn. Dat betekent dat bijvoorbeeld een tumor met een BRS1-profiel, dus voorspellend voor een goede respons op BCG, voor een deel kan bestaan uit tumorcellen met een BRS2- of -3-profiel. Dat hebben we inmiddels ook kunnen aantonen: hoe meer BRS3-cellen er in een BRS1-tumor zijn, des te geringer wordt de kans op een lange progressievrije overleving.”
In het AI-PRECISE-project, waarvoor zij onlangs een Vidi-beurs kreeg, gaat Zuiverloon daarom eerst kwantificeren in hoeverre de intratumorheterogeniteit bijdraagt aan de uitkomst van de moleculaire subtypering en aan de voorspellende waarde van de subtypering wat betreft de kans op een goede respons op de BCG-behandeling. “Daarvoor gaan we in een aantal tumoren met spatial transcriptomics op verschillende plaatsen in de tumor het moleculaire profiel bepalen.”
Algoritme valideren
En dan de AI. “Op basis van een retrospectieve dataset hebben we onlangs een algoritme ontwikkeld dat door histologische coupes van de tumoren te beoordelen met een bepaalde mate van zekerheid kan aangeven of er sprake is van een BRS3-tumor.2 Dit algoritme gaan we in het AI-PRECISE-project op twee manieren optimaliseren en valideren. Allereerst aan de hand van een tweede retrospectieve dataset van 320 patiënten en daarnaast prospectief in de IMPASSE-studie, een Nederlands real-lifecohort van patiënten met hoogrisico-NMIBC.
Blijkt de voorspellende waarde van het algoritme hoog genoeg, dan laten we de computer aanwijzen welke cellen in de coupe, dus welke delen in de tumor, verantwoordelijk zijn voor het BRS3-profiel. Vervolgens vragen we de pathologen of zij in die delen herkenbare histologische structuren zien die mogelijk gebruikt kunnen worden om op basis van ‘simpele’ histologie een betrouwbare inschatting te kunnen maken van het BRS-profiel van de tumor. Dat zou de moleculaire profilering overbodig kunnen maken. Daarnaast levert dit mogelijk aanwijzingen op over welk deel van de tumor de drijvende kracht is achter het ‘BRS3-gedrag’ van de tumor. Dit deel zullen wij vervolgens verder analyseren met spatial transcriptomics. Dat moet inzicht geven in welke genen – al dan niet veranderd – in de BRS3-cellen eigenlijk de belangrijkste drivers zijn achter de progressie van de tumor.”
Nieuwe, blaassparende behandelingen
Een laatste deel van het AI-PRECISE-project richt zich op het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor patiënten bij wie de BCG-behandeling naar verwachting geen effect zal hebben. Tot nu toe is een van de belangrijkste behandelingen van deze patiëntengroep een blaasverwijdering.
“Als we vanuit de sequencing en spatial transcriptomics een lijst hebben van genen die drivers zijn achter de groei van de BRS3-tumoren, kunnen we op zoek gaan naar drugable targets, oftewel eiwitten die een aangrijpingspunt zijn voor bestaande medicijnen. Als we die vinden, gaan we in het laboratorium van de verwijderde blaastumoren van patiënten met een BRS3-profiel organoïden maken waarop we de potentiële medicijnen kunnen testen. Als dit goed werkt, kunnen we in de toekomst allereerst voor alle patiënten met hoogrisico-NMIBC hun BRS-subtype bepalen met behulp van AI en bij patiënten met een BRS3-profiel in het laboratorium vooraf testen voor welk medicijn de tumor gevoelig is. Vervolgens kun je de patiënt eerst met dat medicijn proberen te behandelen in plaats van meteen over te gaan tot het verwijderen van de blaas. En patiënten met een BRS1- of BRS2-profiel kunnen we met een gerust hart een BCG-behandeling aanbieden.”
Referenties
1. De Jong FC, et al. Sci Transl Med 2023;15:eabn4118.
2. Khoraminia F, et al. Data nog niet gepubliceerd.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
