Terwijl het hoefgetrappel van het paard van Sinterklaas nog in de straten nagalmde en de wind stevig door de bomen woei, vond op 6 december jl. in Soesterberg het 14e DUOS Jaarsymposium plaats. Met, zoals gebruikelijk, een breed palet aan onderwerpen, waaronder nieuwe radioactieve tracers voor de behandeling van prostaatkanker, korter behandelen van blaaskanker en een pleidooi voor snelle, lokale behandeling van oligometastasen.
Na een kort welkomstwoord van DUOS-voorzitter internist-oncoloog prof. dr. Ronald de Wit (Erasmus MC, Rotterdam) – “Volgens traditie regent en stormt het tijdens het DUOS Jaarsymposium en zijn er problemen op de weg” – bijt internist-oncoloog dr. Debbie Robbrecht (Erasmus MC) voor een langzaam vollopende zaal het spits af met een voordracht over twee dilemma’s uit de dagelijkse praktijk bij de behandeling van blaascarcinoom: wat is de nuttige duur van immunotherapie bij gemetastaseerd urotheelcarcinoom en wat te doen bij oligoprogressie na een langdurige respons?
Gemetastaseerd urotheelcarcinoom
“De klinische studies, zoals KEYNOTE-045 en KEYNOTE-052, leren ons wel hoe lang de mediane duur van de respons op immunotherapie is in de eerste en tweede lijn, maar niet wat de relatie is tussen de duur van de behandeling en de duur van de respons.1,2 Wel lijken de curves voor de progressievrije overleving (PFS) in deze studies te suggereren dat na zes maanden therapie al een plateau begint te ontstaan in de overleving.” Dit past bij de bevinding in de Nederlandse RESPONDER-studie waarin een deel van de patiënten toch een lange PFS laat zien, ondanks dat zij niet de geplande twee jaar immunotherapie hebben ondergaan.3 Wellicht is dus bij sommige patiënten een kortere behandeling met immunotherapie mogelijk. Veranderingen in de hoeveelheid circulerend tumor-DNA (ctDNA) in de eerste maanden van de therapie kunnen mogelijk helpen deze patiënten te identificeren, stelt Robbrecht. “Nijmeegs onderzoek laat zien dat patiënten met een sterke afname van de hoeveelheid ctDNA binnen drie tot zes weken na start van immunotherapie bij gemetastaseerd urotheelcarcinoom het goed doen, terwijl ctDNA-toename ongunstig is.”4
Onduidelijkheid over de optimale behandelduur is er ook als het gaat om onderhoudstherapie bij urotheelcarcinoom. “In de JAVELIN Bladder100-studie is de overleving weliswaar het beste bij de patiënten met de langste behandelduur met avelumab, maar dat komt voort uit de opzet van de studie. Avelumab werd namelijk gegeven tot aan progressie; patiënten met de langste PFS kregen dus het langste avelumab toegediend. Dat betekent niet dat een langere toediening ook leidt tot een betere overleving.”
Meer inzicht hierover moet komen uit de AVE-SHORT-studie die momenteel in Nederland loopt.5 “De interimanalyses zien er gunstig uit voor de kortere behandelduur, maar we moeten wachten op de definitieve uitkomsten. Daarbij gaan PROM’s ons ook inzicht geven in hoe de patiënt eerder stoppen met immunotherapie ervaart.”
Oligoprogressie
Dan het andere praktische klinische dilemma, oligoprogressie (van een nieuwe metastase of van de nog aanwezige primaire tumor) bij gemetastaseerde ziekte na langdurige goede respons op immunotherapie. “De discussie is dan, vooral bij patiënten met klachten, of we een behandeling met curatieve intentie, bijvoorbeeld chemo-radiotherapie of een radicale operatie, moeten inzetten. We kennen voorbeelden van patiënten die na de curatieve behandeling weer langdurig ziekte- en klachtenvrij zijn. Waarbij hun levensverwachting vervolgens meer door andere aandoeningen wordt bepaald dan door de blaaskanker.”
Het META-TRACE-project (Erasmus MC) gaat onder andere inzicht geven in de bruikbaarheid van ctDNA en diverse klinische parameters bij het selecteren van patiënten die baat hebben bij een curatieve behandeling in deze situatie.
18F-FDG-PET/CT-beeldvorming
Uro-oncologisch chirurg prof. dr. Fredrik Liedberg (Universiteit Lund, Zweden) gaat vervolgens in op het nut van 18F-FDG-PET/CT-beeldvorming bij de stadiëring van blaascarcinoom. Liedberg start zijn voordracht met op te merken dat hij vereerd is met de uitnodiging over dit onderwerp te komen spreken. “Ook in Nederland is veel expertise over en ervaring met 18F-FDG-PET/CT bij blaaskanker. Ik ben verheugd hierover vandaag samen met jullie van gedachten te kunnen wisselen.” Hij wijst vervolgens op de hoge specificiteit van 18F-FDG-PET/CT bij het in kaart brengen van eventuele lymfekliermetastasen.6 “Daarbij kan de specificiteit wel beïnvloed worden door een eerdere behandeling met BCG, moleculaire subtypes en histologische subtypes van de tumor.”
Het klinisch nut van 18F-FDG-PET/CT bij blaascarcinoom blijkt onder andere uit de resultaten van de PETMUSE-studie, stelt Liedberg.7 In de PETMUSE-studie werden patiënten met spierinvasief blaaskanker (T2-4a, N0-3, M0) die in aanmerking kwamen voor cystectomie gerandomiseerd naar wel of geen beeldvorming met 18F-FDG-PET/CT. “Toepassen van PET/CT leidde ertoe dat meer patiënten in aanmerking kwamen voor een palliatieve behandeling en dus een cystectomie werd bespaard.”
Daarnaast heeft 18F-FDG-PET/CT prognostische waarde bij de responsevaluatie, laat hij zien. “Een complete respons op de PET/CT-scan na inductietherapie en cystectomie voorspelt een langere overleving. Op basis van deze responsevaluatie is het mogelijk de behandeling desgewenst aan te passen.”8
Radioactieve behandeling prostaatkanker
Radium-223 is al enige tijd niet meer de enige radionuclide die ingezet kan worden als behandeling bij prostaatkanker. De afgelopen jaren is met name 177Lu-PSMA aan een opmars bezig. Nucleair geneeskundige dr. Tessa Brabander (Erasmus MC) zet de recentste ontwikkelingen op een rijtje. Om te beginnen wijst zij op de verschuiving van het inzetten van 177Lu-PSMA naar een eerder ziektestadium. Was deze behandeling aanvankelijk een last resort, inmiddels is de effectiviteit en veiligheid ervan aangetoond als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatkanker (mCRPC). “Zowel in de PSMAfore- als in de Splash-studie bleek een tweedelijnsbehandeling met 177Lu-PSMA te leiden tot een betere radiologische PFS dan een tweedelijnsbehandeling met een ARPI.9,10 Terwijl het bijwerkingenprofiel bij behandeling met 177Lu-PSMA in de tweede lijn gunstiger was dan bij behandeling met ARPI.”
In de fase 2-UpFront PSMA-studie werd de effectiviteit van 177Lu-PSMA nog een stap eerder in de ziektegeschiedenis onderzocht, namelijk bij hormoongevoelig, gemetastaseerd prostaatkanker. “In deze studie leidde een behandeling met 177Lu-PSMA gevolgd door docetaxel bij meer patiënten tot ondetecteerbaar PSA na één jaar dan behandeling met docetaxel alleen: 41% tegenover 16%. Ook weer zonder extra ernstige toxiciteit door de 177Lu-PSMA-behandeling.”11 Ten slotte suggereren de uitkomsten van de fase 1/2-LuTectomy-studie dat ook een behandeling met 177Lu-PSMA voorafgaand aan prostatectomie bij gelokaliseerd prostaatkanker zinvol kan zijn.12
Een andere ontwikkeling is het combineren van 177Lu-PSMA met andere vormen van therapie. “Het idee hierachter is op deze manier ook tumorcellen te raken die geen PSMA tot expressie brengen, de expressie van PSMA te verhogen of de gevoeligheid van de tumorcellen voor straling te verhogen.” Inmiddels zijn er verschillende combinaties getest, bijvoorbeeld van 177Lu-PSMA en enzalutamide in de ENZA-p-studie. “Hierin verbeterde het toevoegen van 177Lu-PSMA aan enzalutamide de mediane PFS bij patiënten met mCRPC van 7,8 maanden naar 13 maanden; ook weer zonder noemenswaardige toename van ernstige bijwerkingen.”13 En ook de fase 1-studies LuPARP (177Lu-PSMA gecombineerd met olaparib) en PRINCE (177Lu-PSMA plus pembrolizumab) laten vooralsnog veelbelovende uitkomsten zien.
Brabander sluit haar voordracht af met het (toekomstige) gebruik van radionucliden die alfadeeltjes uitstralen bij prostaatkanker. “Alfadeeltjes staan veel energie af binnen een heel kort traject. Het idee is dat dit leidt tot veel minder bijwerkingen, aangezien er weinig gezond weefsel wordt blootgesteld aan straling”, legt Brabander uit. Twee alfastralers die momenteel het meeste in de belangstelling staan in deze context zijn 225Actinium en 212Lood.
“225Actinium is op papier zeer geschikt, maar in de praktijk nog amper verkrijgbaar. De klinische resultaten – alle in zeer kleine groepen patiënten – zijn wisselend: de behandeling lijkt effectief, maar ook toxisch. Een prospectieve fase 1-studie ontbreekt nog”, schetst Brabander de status quo. 212Lood geeft zowel alfa- als bètastraling af, wat tevens beeldvorming van de behandeling mogelijk maakt. “Het voordeel van 212Lood is dat dit radionuclide op locatie met een generator kan worden gemaakt en vervolgens aan een ligand gekoppeld kan worden. Dat vergroot de potentiële beschikbaarheid ervan in vergelijking met 225Actinium en vergemakkelijkt de logistiek. Studieresultaten met 212Lood-liganden bij prostaatkanker ontbreken nog.”
Immunotherapie bij prostaatkanker
Anders dan bij bijvoorbeeld melanoom en longkanker heeft immunotherapie bij prostaatkanker tot nu toe nog geen hoge vlucht genomen. Een belangrijke reden daarvoor is dat prostaattumoren in meerderheid weinig immunogeen zijn. “Prostaattumoren hebben een lage tumor mutational burden (TMB), waardoor de tumorcellen weinig neoantigenen aanmaken. Daarnaast hebben de meeste prostaattumoren een immuunsuppresief tumormicromilieu. Dat maakt dat de activiteit van cytotoxische T-cellen die de prostaattumor binnendringen snel afneemt”, legt internist-oncoloog dr. Niven Mehra (Radboudumc, Nijmegen) uit.
De lage immunogeniteit van prostaattumoren verklaart waarom de meeste studies met checkpointremmers, al dan niet in combinatie met andere geneesmiddelen (ARPI, PARPi, radioliganden, TKI’s) bij prostaatcarcinoom tot nu toe een negatieve uitkomst hadden; de responspercentages waren vaak lager dan 10%. “Retrospectieve analyses laten zien dat er evenwel enkele subgroepen zijn die wel gevoelig lijken voor een behandeling met checkpointremmers. Dat zijn patiënten met microsatellietinstabiliteit (MSI) of mismatch-repairdeficiëntie (MMRd), patiënten met een hoge TMB en patiënten met DNA-schadeherstelmutaties zoals BRCA2- en CDK12-mutaties. Dat is logisch, want al deze kenmerken leiden tot meer aanmaak van neoantigenen die een immuunrespons kunnen opwekken. In totaal maken deze patiënten ongeveer 15% uit van alle patiënten met mCRPC, toch een flinke doelgroep.”
Momenteel ontbreekt het echter nog aan data over de effectiviteit van PD-(L)1-remmers bij deze subgroepen van patiënten met mCRPC. Om meer inzicht te krijgen in de waarde van PD-(L)1-remming bij patiënten met MSI mCRPC, poolde Mehra de gegevens van 93 uitgebreid voorbehandelde patiënten met MSI mCRPC die aansluitend nog een behandeling kregen met een PD-(L)1-remmer. “De mediane PFS bij deze patiënten bedroeg 7,7 maanden hetgeen – verrassend genoeg – beter is dan bij patiënten met andere MSI-tumoren dan colorectale. De mediane algehele overleving bedroeg 27 maanden, ook boven verwachting goed voor deze uitgebreid voorbehandelde patiënten. Uit de analyse blijkt ook dat patiënten die op verschillende soorten MSI-tests positief scoren de meeste kans hebben op een lange overleving. Een strenge selectie is dus van groot belang alvorens een behandeling met een PD-(L)1-remmer te starten.”
Ook duale immunotherapie (ipilimumab plus nivolumab) is effectief bij voorbehandelde mCRPC-patiënten met MSI, een hoge TMB of BRCA2- en CDK12-mutaties, blijkt uit de resultaten van de Nijmeegse INSPIRE-studie.14 “In het hele cohort van 69 patiënten was het ziektecontrolepercentage (DCR) na zes maanden 38%. De patiënten met MSI, 21 in totaal, deden het daarbij het beste met een DCR na zes maanden van 81%, een objectief responspercentage van 75% en een mediane PFS van 33 maanden. Ook na het stoppen van de behandeling houdt de respons bij de meeste patiënten aan. Wel was er bij 48% van de patiënten sprake van toxiciteit van graad 3 of hoger.”
Kortom, testen op MSI/MMRd is van belang bij patiënten met mCRPC, stelt Mehra. “Dat is ook wat de diverse richtlijnen momenteel aanbevelen. Alleen is er geen consensus over wie, op welk moment en hoe de test idealiter moet plaatsvinden. Ik pleit op basis van de huidige data voor zo vroeg mogelijk testen, zelfs al bij gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatcarcinoom en bij voorkeur met immunohistochemie.”
Fred Guurink Prijs
Vast onderdeel van het DUOS Jaarsymposium is de uitreiking van de Fred Guurink Prijs voor het beste uro-oncologische proefschrift in het afgelopen jaar. Vanwege het jubileum, de prijs werd vijf jaar geleden voor het eerst uitgereikt, zijn er dit jaar zelfs twee proefschriften bekroond. Dr. Anouk de Jong ontving de prijs voor het proefschrift ‘Imaging and Biomarkers in Prostate Cancer’ waarop zij afgelopen zomer promoveerde aan de Erasmus Universiteit. Dr. Hielke de Vries ontving de prijs voor het proefschrift ‘Penile cancer management: from primary tumour to distant metastasis’ waarop hij november vorig jaar aan de Universiteit Utrecht promoveerde.
Oligorecurrence bij prostaatkanker
Onder de titel ‘Godot is out’ houdt radiotherapeut prof. dr. Gert De Meerleer (Universiteitsziekenhuis Leuven, België) ten slotte een warm pleidooi voor de (snelle) lokale behandeling van oligorecurrence bij prostaatkanker, dat wil zeggen het verschijnen van enkele metastasen na een aanvankelijk succesvolle lokale behandeling van de ziekte. Deze titel verwijst naar het absurdistische toneelstuk van Samuel Beckett waarin twee zwervers (vergeefs) wachten op de komt van een zekere Godot. De Meerleer wil hiermee duidelijk maken dat het niet nodig is nog langer te wachten op bewijs voor het nut van de snelle, lokale behandeling (radiotherapie, chirurgie) van oligometastasen bij recidiverende prostaatkanker.
“Tegenstanders van deze aanpak wijzen erop dat er naast de zichtbare oligometastasen altijd nog talloze micrometastasen zijn die we met de huidige beeldvormende technieken niet kunnen zien. Ook deze metastasen zullen, volgens hen, uitgroeien tot klinisch relevante oligometastasen, hetgeen het lokaal behandelen van zichtbare oligometastasen tot een eindeloze exercitie maakt”, schetst De Meerleer de controverse over dit onderwerp. Onderzoek heeft echter aangetoond dat niet elke micrometastase zal uitgroeien tot een klinisch relevante tumor, stelt De Meerleer. “Het is het gastorgaan dat de uitgroei van de micrometastase bepaalt.”
Hij wijst vervolgens op de one size fits all-aanpak van patiënten met gemetastaseerd prostaatkanker. “Ongeacht het aantal metastasen krijgen alle patiënten androgeendeprivatietherapie (ADT), tegenwoordig desgewenst aangevuld met ARPI. Terwijl ADT flinke bijwerkingen heeft, zoals het metabool syndroom X, huidklachten, angst en depressie, vermoeidheid en osteoporose.” In 1995 lanceerden de Amerikaanse radiotherapeuten Ralph Weichselbaum en Samuel Hellman het begrip ‘oligometastasen’ voor een situatie met slechts enkele metastasen. Dit zou mogelijk een uiting zijn van een minder ongunstige tumorbiologie. “Dat maakte de weg vrij voor het lokaal behandelen van de oligometastatische ziekte met als opzet curatie”, vertelt De Meerleer. “Dus uitstel van hormoontherapie. Een aanpak die vijftien jaar geleden nog sterk omstreden was. Na tien jaar is met deze metastase-gerichte aanpak nog 90% van de patiënten in leven wat betreft het prostaatcarcinoom. Bovendien wordt tijdens de periode van metastase-gerichte therapie de levenskwaliteit behouden, iets wat niet kan gezegd worden indien hormoontherapie wordt ingesteld. Bespreek dus met uw patiënt wat voor hem het belangrijkste doel van de behandeling moet zijn.”
Een andere reden om oligometastasen lokaal te behandelen is ook het – inmiddels bijna tien jaar oude – inzicht dat de belangrijkste bron van metastasen niet de primaire tumor is, maar andere metastasen, vertelt De Meerheer.15 “Vroege behandeling van oligometastasen kan de vorming van meer metastasen dus vertragen.”
Hij illustreert zijn pleidooi voor (vroege) lokale behandeling van oligometastasen vervolgens met de resultaten van enkele recente studies. “In de gerandomiseerde EXTEND-studie leidde toevoegen van lokale behandeling van oligometastasen aan de systemische therapie tot een significant langere PFS van circa 35% in alle subgroepen. Bovendien was ook de eugonadale PFS, dus de overleving met een normaal testosteronniveau en dito kwaliteit van leven, circa 25% langer bij lokale behandeling van de oligometastasen.”16
Een recente Italiaanse studie laat bij oligometastasegerichte therapie 30% verbetering zien van de polymetastasevrije overleving na twee jaar.17 “En in een studie uit eigen huis hebben we recent laten zien dat we met oligometastasegerichte therapie de start van ADT met gemiddeld 5,5 jaar kunnen uitstellen.18 Terwijl de oligometastasegerichte behandeling zelf nauwelijks bijwerkingen veroorzaakt. En na zeven jaar follow-up zijn bij één op de vier mannen na de oligometastasegerichte therapie zonder aanvullende behandeling geen tekenen van ziekte aantoonbaar. Dat suggereert dat oligometastatische ziekte inderdaad te genezen is, zoals Weichselbaum en Hellman destijds suggereerden.”
Referenties
1. Fradet Y, et al. Ann Oncol 2019;30:970-6.
2. Vuky J, et al. J Clin Oncol 2020;38:2658-66.
3. Rijnders M, et al. Cancer Immunol Immunother 2023;72:759-67.
4. Tolmeijer SH, et al. Eur Urol Oncol 2024;7:282-91.
5. AVE-SHORT. Te raadplegen via https://stichtingduos.nl/ave-short-blaas-1e-lijn/
6. Bobjer J, et al. Eur Urol Open Sci 2023:57:37-44.
7. Sridhar S, et al. ESMO Annual Meeting 2023; abstr 2361MO.
8. Abrahamsson J, et al. BJU Int 2022;129:174-81.
9. Morris MJ, et al. Lancet 2024;404:1227-39.
10. Sartor AO, et al. ESMO Annual Meeting 2024; abstr LBA65.
11. Azad AA, et al. Lancet Oncol 2024;25:1267-76.
12. Eapen AS, et al. Eur Urol 2024;85:217-26.
13. Emmett L, et al. Lancet Oncol 2024;25:563-71.
14. Van Wilpe S, et al Ann Oncol 2024;35:1126-37.
15. Gundem G, et al. Nature 2015;520:353-7.
16. Tang C, et al. JAMA Oncol 2023;9:825-34.
17. Bianchi L, et al. Cancers 2023;15:2027.
18. Milenkovic U, et al. Eur Urol Oncol 2023;6:582-9.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
