Twee NWO Vici-beurzen zijn toegekend aan medisch immunoloog dr. Stefan Nierkens en Oncode-onderzoeker dr. Anne Rios, beiden groepsleider in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht. Met innovatieve technologieën onderzoeken ze de rol van de thymus bij het herstel van afweercellen na stamceltransplantatie en de functionaliteit van CAR-T-cellen in een model voor diffuus midlijnglioom. Om zo uiteindelijk de behandeling voor kinderen met kanker te verbeteren.
Het onderzoek van Stefan Nierkens is gericht op stamceltransplantatie. In Nederland wordt deze behandeling jaarlijks toegepast bij zo’n tachtig kinderen met moeilijk te behandelen leukemie of met een aangeboren immuundeficiëntie of metabole ziekte. Vaak is dit een laatste redmiddel, maar helaas is het slechts bij ongeveer de helft van de kinderen succesvol en gaat het gepaard met veel toxiciteit. “We hebben gezien dat de snelheid waarmee de nieuwe afweercellen herstellen erg bepalend is voor het succes van de hele procedure. Dan zijn er minder bijwerkingen zoals transplantatieziekte en komt de ziekte ook minder vaak terug”, vertelt hij.
Rol van de thymus
De thymus blijkt een belangrijke rol te spelen bij het herstel van afweercellen na stamceltransplantatie, zag hij tot zijn verrassing. Dit orgaantje kan in de eerste weken na een stamceltransplantatie nog geen T-cellen produceren, vanwege de schade die ontstaat door ablatieve chemotherapie en bestraling. “Maar wij hebben gevonden dat de thymus dan nog wel veel hormonen en eiwitten maakt die de T-cellen van de donor heel goed kunnen stimuleren. De thymus zou daarom weer een primaire positie moeten krijgen in het stamceltransplantatieveld.”
Nierkens en zijn team gaan nu onderzoeken welke stoffen de thymus maakt. “Uniek is dat het niet alleen een immunologisch, maar ook een hormonaal orgaan is. We gaan eerst kijken welke hormonen alleen door de thymus worden gemaakt en uitgescheiden in de bloedbaan, die dan weer de T-cellen van de donor stimuleren. De stoffen die daar het beste in zijn zou je verder kunnen ontwikkelen als een therapie. Je zou ook kunnen denken aan methoden om de thymus zo goed mogelijk te beschermen tegen chemotherapie of bestraling en zo snel mogelijk weer te laten herstellen.”
State-of-the-art
Om beter te kunnen voorspellen welke stukjes RNA echt tot een eiwit leiden, gaat Nierkens gebruikmaken van ribosoom-sequencing, een techniek die de onderzoeksgroep van dr. Sebastiaan van Heesch in het Prinses Máxima Centrum heeft geïmplementeerd. “Hormonen kunnen ontzettend klein zijn. Misschien liggen er in de donkere materie van het RNA nog wel stukjes die toch in een eiwit worden vertaald. Het is ook mijn doel om het Centrum voor translationele immunologie van het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMC Utrecht en het Prinses Máxima Centrum aan elkaar te koppelen en daar zoveel mogelijk uit te halen wat state-of-the-art is.”
Hoe deze hormonen precies werken wil hij onderzoeken in in-vitro-thymusmodellen, heel dunne plakjes thymusweefsel die een aantal dagen in een schaaltje in leven gehouden kunnen worden. Ook zal bij patiënten gekeken worden naar correlaties tussen hormonen in het bloed en de uitkomsten van stamceltransplantaties.
Uiteindelijk hoopt hij dat het onderzoek leidt tot verbetering van de uitkomsten van stamceltransplantaties. “Het ontstaan van virale infecties, transplantatieziekte en het voorkomen van recidieven heeft allemaal met dezelfde componenten te maken: de snelheid van herstel van een gezond immuunsysteem. Het gaat niet alleen om de aantallen, maar ook om de functie van die cellen. Hormonen beïnvloeden beide en zorgen voor de juiste balans. De Vici-beurs is een mooie erkenning van dit werk, maar het is ook broodnodig.”
T-celtherapie voor agressieve hersentumor
Anne Rios richt zich op het verbeteren van celtherapie voor kinderen met diffuus midlijnglioom (DMG), een agressief type hersentumor dat vanwege de locatie in de hersenstam en invasieve groei moeilijk te behandelen is. De mediane overleving is ongeveer elf maanden en in de laatste veertig jaar is er geen vooruitgang geweest in de behandeling. Recent zijn er echter enkele klinische studies geweest met CAR-T-cellen gericht tegen GD2 en B7-H3, die verbetering laten zien van neurologische symptomen, vermindering van de tumorlast en bij sommige kinderen een langere overleving. “Dit is een veelbelovende behandelstrategie voor deze kinderen”, zegt Rios. “Er is echter nog veel heterogeniteit in respons en we kunnen deze kinderen nog steeds niet redden. Tot nu toe is slechts één patiënt in remissie. Daarom willen we beter begrijpen hoe deze CAR-T-cellen werken, en welke barrières overwonnen moeten worden om het volledige potentieel van deze cellen te benutten.”
Organoïdenmodel
Haar onderzoeksgroep heeft een technologie ontwikkeld waarbij organoïden, in het lab gekweekte mini-organen, worden gecombineerd met microscopie. “Met dit platform gaan we eerst verschillende typen bewerkte T-cellen testen; naast degene die al gebruikt worden in klinische studies ook nieuwe typen.” Hiervoor werkt ze samen met diverse andere groepen, onder andere die van Nierkens.
De veelbelovendste T-celproducten gaan ze vervolgens testen in een geavanceerd organoïdenmodel dat ze recent ontwikkelden. “We kunnen dan kijken naar de impact van de micro-omgeving, of ze in staat zijn om alle kankercellen te doden en hoe lang ze functioneel blijven. Aan het eind van het project levert dit meer inzicht op in de functionaliteit van bewerkte T-cellen en misschien ook een betere behandeling voor deze kinderen.”
Rios’ team heeft dit organoïdenmodel al uitgebreid gekarakteriseerd en laten zien dat het een zeer goed model is voor DMG. “We hebben een hersenorganoïde ontwikkeld die exact de identiteit heeft van de hersenstam. Die hersenstamomgeving bleek onmisbaar om tumoren te laten groeien die alle eigenschappen hebben van DMG. Zo hebben we nu een humaan model waarin we de functionaliteit van de T-cellen kunnen bestuderen.”
Bewerkte T-cellen die werden toegevoegd aan dit model konden meer dan een maand gevolgd worden. Deze gedroegen zich hetzelfde als in patiënten die hiermee werden behandeld. “We zagen veel heterogeniteit in de respons, en afname van tumorvolume, maar niet volledig. Om de onderliggende mechanismen die de functionaliteit beïnvloeden te achterhalen, kunnen we nu de interactie bestuderen tussen tumorcellen, T-cellen en cellen uit de omgeving, zoals microglia.”
Super-engager
Een klein deel van de bewerkte T-cellen blijkt in staat te zijn om meerdere kankercellen achter elkaar te doden, zag Rios’ team met live 3D-beeldvorming bij meerdere soorten tumororganoïden. “Ze hechten zich aan een kankercel en vormen lange uitlopers naar andere kankercellen. Het gaat om een aparte populatie T-cellen die we super-engagers noemen. We willen nu markers vinden van deze populatie en vervolgens T-celproducten verrijken voor deze cellen, zodat ze mogelijk beter werken.” Met als doel om uiteindelijk de behandeling van DMG en mogelijk ook van andere tumoren te verbeteren.
“DMG is een zeldzame ziekte, maar we moeten een oplossing vinden om deze kinderen te helpen. Bij het Prinses Máxima Centrum willen we de beste technologieën bieden om dit soort zeldzame kankersoorten op te helderen.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
