Het behandellandschap voor multipel myeloom is de afgelopen tien jaar ingrijpend veranderd. Maar liefst twaalf nieuwe medicamenten zijn in dit tijdsbestek goedgekeurd door de EMA en de FDA. “De behandeling van multipel myeloom is voor ons als hematologen inmiddels een complexe puzzel”, aldus internist-hematoloog prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC, Rotterdam). Een herziening van de bestaande richtlijn was dan ook onvermijdelijk. “Centraal hierbij stond het aanbrengen van structuur in het uitgebreide arsenaal aan middelen en dit vertalen naar praktische handvatten voor de clinicus.” De ‘EHA-EMN clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up’ zijn onlangs gepubliceerd in Nature Reviews Clinical Oncology, en ook te raadplegen op de websites van de European Hematology Association en European Myeloma Network.
De vorige versie van de Europese richtlijn voor multipel myeloom (MM) verscheen in 2021 en kwam toen tot stand in samenwerking met de European Society For Medical Oncology (ESMO). Voor de huidige update is de European Hematology Association (EHA) echter een samenwerking aangegaan met het European Myeloma Network (EMN).1 Een wijziging die volgens Pieter Sonneveld (tevens president van de EMN en voorzitter van de Specialized Working Group on Multiple Myeloma van de EHA) bijzonder goed heeft uitgepakt. “Het was een zeer productieve samenwerking, die wat mij betreft zeker een vervolg krijgt – ook op andere expertisegebieden binnen de hematologie.”
Onderscheid in standaard en hoog risico
Voor de herziening van de MM-richtlijn zijn meerdere recente ontwikkelingen bepalend geweest, legt Sonneveld verder uit. “Allereerst hebben we meer inzicht gekregen in het biologische gedrag van MM. Hierdoor kunnen we een beter onderscheid maken tussen MM-patiënten met een standaard of een hoog risico. Deze laatste groep (ongeveer 20% van de totale MM-populatie) lijkt slechter te reageren op conventionele behandelstrategieën. We willen daarom toe naar een behandeling gericht op dit onderscheid in risico, waarbij we standaard-risicopatiënten niet overbehandelen en hoog-risicopatiënten niet onderbehandelen.” In een recente publicatie van Avet-Loiseau et al. wordt een stadiëring voorgesteld gebaseerd op de aanwezigheid van één of meer specifieke genomische abnormaliteiten.2 “Deze stadiëring is overgenomen in de update van de richtlijn, waarbij we tevens aangeven welke diagnostiek wanneer ingezet moet worden.”
PERSEUS-studie
Een andere belangrijke reden voor de update was de grote hoeveelheid aan nieuwe middelen die de afgelopen jaren zijn goedgekeurd voor de behandeling van MM. Deze moesten worden opgenomen in de bestaande behandelstructuur.
Sonneveld: “Voor de eerstelijnsbehandeling van jongere, fitte patiënten blijft het vertrouwde raamwerk gehandhaafd: een inductiebehandeling, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie (ASCT), een korte consolidatiefase en aansluitend een onderhoudsbehandeling. Het medicatieregime binnen die fasen is echter wel gewijzigd en duidelijk vastgelegd in de richtlijn. Gebaseerd op de resultaten van de PERSEUS-studie geldt voor deze groep nu een nieuw standaardregime: vier kuren daratumumab met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (D-VRd), gevolgd door ASCT, twee kuren D-VRd als consolidatie en aansluitend een onderhoudsbehandeling met DR.”3 De actuele vierjaars progressievrije overleving (PFS) is 84% en de geschatte mediane PFS ligt hiermee rond de vijftien jaar.4 “Dit regime is inmiddels wereldwijd erkend als standaard”, aldus Sonneveld.
Ook voor oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT zijn er nieuwe opties. “Op basis van de resultaten van de CEPHEUS-studie is er voor deze groep eveneens een D-VRd-regime beschikbaar.5 Dat leidt tot een geschatte mediane PFS van acht tot tien jaar, wat een enorme stap vooruit is ten opzichte van de drie jaar die we tot voor kort behaalden.”4
Keuzes in tweede behandellijn
In de praktijk wordt daratumumab inmiddels veelvuldig toegepast in de eerste behandellijn, wat nieuwe uitdagingen met zich meebrengt voor de tweede lijn. Sonneveld: “We moeten rekening gaan houden met resistentie tegen daratumumab, maar ook tegen bortezomib en lenalidomide – of zelfs tegen meerdere van deze middelen tegelijk.” Het bepalen van de optimale vervolgstap is in die gevallen niet eenvoudig.
De respons op een tweedelijnsbehandeling hangt sterk af van de duur en intensiteit van de eerdere behandeling én van het moment waarop patiënten refractair zijn geworden. “Daarom hebben we in de richtlijn geprobeerd orde te scheppen in deze complexe behandelkeuzes.” Zo is een overzichtelijk schema opgenomen waarin per situatie wordt aangegeven welke behandelopties geschikt zijn, afhankelijk van de middelen die in de eerste lijn zijn gebruikt en voor welke middelen patiënten refractair of nog gevoelig zijn. Hierbij zijn ook nieuwe middelen opgenomen, zoals belantamab mafodotin (een antilichaam-geneesmiddelconjugaat) en ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, een chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie).
Daarnaast biedt de richtlijn alternatieven voor situaties waarin bepaalde behandelschema’s niet beschikbaar zijn, niet worden vergoed of door de patiënt worden geweigerd. Sonneveld: “Voor vrijwel elke klinische situatie zijn meerdere opties opgenomen, allemaal onderbouwd met gegevens uit klinische studies. Dat moet behandelaars meer houvast geven bij het maken van de beste keuze voor hun patiënt.”
Vanaf tweede recidief
Ook voor de behandeling van MM vanaf het tweede recidief is in de nieuwe richtlijn een gedetailleerd schema opgenomen. “In dit stadium komen vooral therapieën zoals CAR-T-celtherapie en bispecifieke anti-BCMA-antilichamen in beeld”, vertelt Sonneveld. “Dat zijn behandelvormen met een ander werkingsmechanisme én een ander bijwerkingenprofiel dan we tot nu toe gewend waren bij MM.”
De voorkeur gaat in de derde of vierde lijn uit naar CAR-T-celtherapie, met middelen als cilta-cel of idecabtagene vicleucel (ide-cel). “Wanneer patiënten hiervoor niet in aanmerking komen, of wanneer de ziekte na CAR-T-celtherapie terugkeert, zijn bispecifieke antilichamen een waardevol alternatief.” Deze therapieën vragen wel om specifieke voorzorgsmaatregelen. “Bijwerkingen zoals infecties en het cytokinereleasesyndroom (CRS) komen relatief vaak voor”, licht Sonneveld toe. “Daarom raden we aan antibiotische profylaxe te geven en bij tekenen van CRS in te grijpen met tocilizumab. Met deze voorzorgsmaatregelen zijn de bijwerkingen beheersbaar voor patiënten.”
Trots
Het behandelveld van MM blijft zich in hoog tempo ontwikkelen, benadrukt Sonneveld tot slot. Er lopen inmiddels al studies waarin CAR-T-celtherapie wordt onderzocht als eerstelijnsbehandeling, als alternatief voor ASCT. Dat zou een belangrijke stap zijn, stelt hij, want aan ASCT gaat een hoge dosis melfalan vooraf, een middel dat op lange termijn het risico op secundaire maligniteiten verhoogt. “Als we een behandeling geven die weliswaar zorgt voor een betere PFS, maar op de lange termijn nieuwe problemen veroorzaakt, gooien we het kind met het badwater weg. Daarnaast willen we ook meer kunnen betekenen voor hoog-risicopatiënten, met studies specifiek gericht op deze subgroep.”
Hij verwacht dat over een jaar of twee alweer een update van de richtlijn nodig is. “Maar dergelijke nieuwe richtlijnen en aanbevelingen zijn uiteindelijk alleen mogelijk dankzij robuuste data uit klinisch onderzoek”, besluit Sonneveld. “Veel van die studies zijn ook in Nederland uitgevoerd. Dat we daarmee wereldwijd impact hebben kunnen maken, zoals met de PERSEUS-studie, is iets waar we als veld echt trots op mogen zijn.”
Referenties
1. Dimopoulos MA, et al. Nat Rev Clin Oncol 2025 Jul 7. doi: 10.1038/s41571-025-01041-x. Online ahead of print.
2. Avet-Loiseau H, et al. J Clin Oncol 2025: doi: 10.1200/JCO-24-01893.
3. Sonneveld P, et al. N Engl J Med 2024;390:301-13.
4. Sonneveld P, et al. EMN Meeting 2025; abstr B04.
5. Usmani SZ, et al. Nat Med 2025;31:1195-202.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
