Dit najaar vielen internist-oncoloog prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) maar liefst twee prestigieuze onderscheidingen ten deel: de ESMO Lifetime Achievement Award en de Bob Pinedo Cancer Care Award. Voor beide onderscheidingen geldt dat hij de eerste Nederlander is die ze ontving.
Dat John Haanen carrière heeft gemaakt in het vakgebied van de oncologie is puur toeval. “Tijdens mijn studie geneeskunde in Leiden heeft immunoloog prof. Hergen Spits, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, mij geleerd hoe ik humane T-celklonen kon kweken. Vanwege mijn interesse in de immunologie leek mij dat wel boeiend. Het onderzoek mondde uiteindelijk uit in een promotie. Na mijn opleiding tot internist kreeg ik het aanbod bij het Antoni van Leeuwenhoek twee jaar postdoctoraal onderzoekek te gaan doen, gevolgd door twee jaar specialisatie tot internist-oncoloog. Daarna volgde een vaste aanstelling met melanoom en niercelcarcinoom als specifieke aandachtsgebieden. Zonder dat ik dit ooit van plan was, werk ik nu al bijna dertig jaar met veel plezier in dit vakgebied. Het Antoni van Leeuwenhoek heeft mij altijd veel kansen gegeven om – in nauwe samenwerking met tal van collega’s – het klinisch werk te combineren met wetenschappelijk onderzoek.” Onderzoek waarvoor hij dus nu kort achter elkaar tweemaal is onderscheiden.
Scepsis
Het meest in het oog springende deel van het nu bekroonde wetenschappelijk onderzoek betreft de ontwikkeling en het naar de kliniek brengen van de tumorinfiltrerende T-lymfocyten (TIL)-therapie. “Het concept van TIL’s, autologe T-cellen die gericht zijn tegen tumorantigenen, als behandeling bij kanker stamt al uit halverwege de jaren negentig van de afgelopen eeuw”, blikt Haanen terug. “Steve Rosenburg van het National Cancer Institute in de Verenigde Staten publiceerde toen de eerste resultaten van studies waarin klinische activiteit werd waargenomen van autologe, ex vivo geëxpandeerde TIL’s bij patiënten met gemetastaseerd melanoom.1 In het veld was er, met name vanuit de mensen die werkten aan de ontwikkeling van checkpointremmers, nogal wat scepsis. Rosenburg kreeg het verwijt aan cherry picking te doen; alleen data te presenteren van de patiënten die een goede respons hadden vertoond.”
Omdat het concept van een behandeling met autologe immuuncellen Haanen aansprak – “ik ben een vroege believer van immunotherapie” – besloot hij zichzelf bij Rosenburg uit te nodigen om ter plaatste met eigen ogen de potentie van deze behandeling te zien. “In de maand die ik daar in het laboratorium en het ziekenhuis heb doorgebracht heb ik een goed beeld van de therapie kunnen krijgen. Ik heb zowel de positieve kanten ervan kunnen zien, de patiënten die een goede respons vertoonden, als de negatieve kanten, lees: de zwaarte van de behandeling en het tijdrovende proces van het produceren van voldoende TIL’s.”
Fase 3-studie
Overtuigd van de potentie van TIL-therapie besloot Haanen in Nederland de behandeling naar de kliniek brengen. “Rosenburg was, desgevraagd, niet geïnteresseerd in het opzetten en uitvoeren van een fase 3-studie die nodig was om deze behandeling goedgekeurd te krijgen door de autoriteiten.” Samen met een centrum in Denemarken en uiteindelijk financieel gesteund door het Zorginstituut Nederland en ZonMw, lukte het Haanen in 2014 de gewenste fase 3-studie te starten.
“De studie was lastig uit te voeren, want we bevonden ons inmiddels in een snel veranderend behandellandschap voor stadium III- en IV-melanoom. De eerste successen met ipilimumab waren behaald en de eerste positieve studies met PD-1-remmers dienden zich aan. De animo van behandelaars om mee te doen met onze TIL-studie was dan ook bescheiden. Liever deden ze mee aan de – veel gemakkelijker uit te voeren – studies met checkpointremmers.”
Ruim acht jaar na de start ervan kon Haanen tijdens het ESMO-congres in 2022 eindelijk de resultaten van de TIL-studie bekend maken. Bij patiënten met niet-reseceerbaar, gemetastaseerd melanoom die na een eerste systemische behandeling met een checkpointremmer (anti-PD-1) progressie vertoonden, leidde een behandeling met autologe TIL’s tot een statistisch significante en klinisch relevante toename van de progressievrije overleving in vergelijking met een behandeling met ipilimumab (de beste controle ten tijde van de start van de studie (HR 0,50; p<0,001).2 Op basis van deze uitkomsten is de TIL-therapie inmiddels in Nederland toegestaan en vergoed voor patiënten die niet (meer) responderen op een behandeling met checkpointremmers.
Buiten de farma om
Het hele traject dat de ontwikkeling van de TIL-therapie heeft afgelegd is illustratief voor wat Haanen in zijn voordracht na het ontvangen van de ESMO Lifetime Achievement Award opmerkte: “Succes bij wetenschappelijk onderzoek komt je niet aanwaaien. Het is het resultaat van hard werken, toewijding, doorzetten en een portie geluk.”
Een ander bijzonder aspect van de TIL-studie van Haanen en collega’s is dat deze geheel buiten de farmaceutische industrie om is uitgevoerd. “Dat had nadelen en voordelen. Uiteraard was de financiering lastig. Zoals gezegd, uiteindelijk werd de studie door het Zorginstituut aangemerkt en gefinancierd als ‘veelbelovende zorg’-project. Momenteel zijn we met steun van KWF Kankerbestrijding bezig een EMA-goedkeuring aan te vragen voor de TIL-behandeling. Dat kost veel tijd en energie van onze mensen, die dit naast hun gewone werk doen. Een farmaceutisch bedrijf heeft daar een hele afdeling voor paraat staan.”
Daartegenover staan echter de voordelen. “Het was fantastisch om het onderzoek precies zo op te kunnen zetten als wij als wetenschappers wilden. We hoefden ons niet druk te maken om toekomstige commerciële aspecten en gevolgen van de uitkomsten. Nu de studie positief is en de behandeling in Nederland als tweedelijnstherapie wordt vergoed, kunnen we bovendien laten zien dat een nieuwe therapie niet per se heel duur hoeft te zijn. Bij deze non-commerciële ontwikkeling kan het echt veel goedkoper dan met het inmiddels commercieel verkrijgbare TIL-product lifileucel. Mogelijk is dit ook een signaal naar de farmaceutische industrie.”
Nog tal van verbeteringen mogelijk
Onder andere door de komst van immunotherapie en doelgerichte behandeling is de behandeling van kanker in de afgelopen drie decennia zoals Haanen het noemt ‘disruptief’ ten goede veranderd. “Het is prachtig dat je dit tijdens je eigen carrière als wetenschapper en behandelaar mag meemaken en er ook een steentje aan hebt kunnen bijdragen.” Dat neemt niet weg dat er nog tal van verbeteringen mogelijk zijn.
“Studies bij onder andere melanoom en mismatch-repairdeficiënt coloncarcinoom tonen dat er veel winst te behalen valt met vroege behandeling met immunotherapie. Dit moeten we nu wereldwijd naar de patiënt brengen. Bij patiënten met gemetastaseerde ziekte is het belangrijk dat we bij een hoger percentage patiënten een langdurige respons op de immunotherapie en/of doelgerichte therapie bereiken. TIL’s en andere vormen van celtherapie kunnen mogelijk belangrijk zijn voor mensen die niet meer reageren op immunotherapie en/of doelgerichte therapie.
Vanuit immunologisch oogpunt denk ik dat er ook winst te behalen is door meer onderzoek te doen naar vormen van immunotherapie die gebruikmaken van het aangeboren immuunsysteem. Daarnaast moeten we patiënten beter selecteren op basis van biomarkers. Er sneuvelen nu medicijnen doordat ze maar bij een klein deel van de patiënten effectief zijn. Uitgebreid biomarkeronderzoek kan aan het licht brengen wie dat zijn. Helaas staat de farmaceutische industrie niet te trappelen om heel kleine doelgroepen gericht te bedienen met een medicijn. Hetzelfde geldt voor onderzoek naar welke patiënten na neoadjuvante immunotherapie geen adjuvante behandeling meer nodig hebben. Dat onderzoek is puur academisch gestuurd.”
Inspirerende discussies
Ten slotte wil Haanen graag een lans breken voor het op peil houden van het basale wetenschappelijk onderzoek en nauwe samenwerking tussen basale onderzoekers en clinici. “Toen ik als postdoc aan de slag ging bij het Antoni van Leeuwenhoek, kreeg ik van een vertrekkende postdoc het volgende advies: ‘Doe jezelf een plezier en neem mijn bureau over.’ Dat bureau stond in dezelfde kamer als dat van prof. dr. Ton Schumacher, bioloog en veelvuldig gelauwerd expert op het gebied van de werking van het immuunsysteem. Dit nauwe onderlinge contact heeft al bijna dertig jaar geleid tot de vele inspirerende discussies die onmisbaar waren om de stap van preklinische resultaten naar succesvolle klinische studies te maken.”
Referenties
1. Rosenburg SA, et al. J Natl Cancer Inst 1994;86:1159-66.
2. Rohaan MW, et al. N Engl J Med 2022;387:2113-25.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
