Een subcutane toediening van pembrolizumab is niet inferieur aan een intraveneuze toediening bij gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, zo blijkt uit de farmacokinetische resultaten van de 3475A-D77-studie. Daarnaast waren de uitkomsten voor werkzaamheid en veiligheid vergelijkbaar tussen beide toedieningsvormen, aldus dr. Enriqueta Felip (Barcelona, Spanje) tijdens het European Lung Cancer Congress 2025.
In de gerandomiseerde, open-label fase 3-studie 3475A-D77 werden 377 patiënten geïncludeerd met niet eerder behandeld, stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder EGFR-mutatie of ALK-genherschikking.1 Zij werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd tussen een subcutane toediening van pembrolizumab (790 mg elke 6 weken, n=251) gedurende twee cycli plus platinabevattende chemotherapie en een intraveneuze toediening (400 mg elke 6 weken, n=126) gedurende twee cycli plus platinabevattende chemotherapie, liet Enriqueta Felip zien.
Daarnaast ontvingen zij een onderhoudsbehandeling met pembrolizumab (subcutaan of intraveneus) tot maximaal zestien cycli plus pemetrexed (voor patiënten met een niet-squameuze histologie). “De mediane injectietijd van de subcutane toediening van pembrolizumab was twee minuten voor een volume van 4,8 ml”, zei Felip.
Boven drempelwaarde
De twee primaire uitkomstmaten waren de blootstelling aan pembrolizumab in cyclus 1 (area under the curve (AUC)0-6wk) en de steady-state dalconcentratie na cyclus 3 (Cdal). “We hanteerden voor beide uitkomstmaten een vooraf gespecificeerde drempelwaarde voor non-inferioriteit van een geometric mean ratio van 0,8.” De geometric mean ratio bleek 1,14 voor de AUC0-6wk (96% BI 1,06-1,22; p<0,0001) en 1,67 (94% BI 1,52-1,84; p<0,0001) voor de Cdal na cyclus 3. De incidentie van behandelingsgerelateerde antilichamen tegen pembrolizumab was laag in beide studiegroepen (1,4% bij de subcutane toediening en 0,9% bij de intraveneuze toediening).
Reacties op injectieplaats
“De uitkomsten wat betreft de werkzaamheid waren vergelijkbaar tussen beide studiegroepen”, zei Felip. In de groep die de subcutane behandeling kreeg, was de mediane progressievrije overleving 8,1 maanden en in de groep die de intraveneuze toediening kreeg was die 7,8 maanden (HR 1,05; 95% BI 0,78-1,43). Het objectieve responspercentage was respectievelijk 45,4 versus 42,1%. De mediane duur van de respons was 9,8 maanden met de subcutane toediening en 8 maanden met de intraveneuze toediening. De resultaten wat betreft de algehele overleving waren nog niet matuur ten tijde van deze analyse.
“Er waren ook geen grote verschillen in bijwerkingen tussen beide studiegroepen”, zei Felip verder. “Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 tot 5 werden gezien bij 47,0% van de patiënten in de subcutane groep en bij 47,6% in de intraveneuze groep. In beide groepen stopte ongeveer 8% van de patiënten de behandeling en slechts 2,4% van de patiënten die de subcutane injecties kregen, had reacties op de injectieplaats.”
“Onze resultaten laten zien dat de subcutane toediening van pembrolizumab een behandeloptie is voor de indicaties waarvoor ook de intraveneuze vorm gebruikt kan worden”, concludeerde Felip. De resultaten van de 3475A-D77-studie zijn gelijktijdig met de presentatie tijdens het ELCC gepubliceerd in Annals of Oncology.2
Referenties
1. Felip E, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1): S12-13.
2. Felip E, et al. Ann Oncol 2025; doi: 10.1016/j.annonc.2025.03.012.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Joop de Langen, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de studies die tijdens het European Lung Cancer Congress 2025 de aandacht trok, was de MARIPOSA. In deze studie ontvingen patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en een EGFR-mutatie een eerstelijnsbehandeling met alleen osimertinib, alleen lazertinib of de combinatie van lazertinib plus amivantamab.1 In Parijs werd een update gegeven van de resultaten met een mediane follow-up van meer dan 36 maanden. Voor Nederland was deze update belangrijk. De resultaten wat betreft de progressievrije overleving lieten in een eerdere publicatie namelijk al een mooie verlenging zien van 16,6 maanden met alleen osimertinib naar 23,7 maanden met lazertinib plus amivantamab.2 Maar deze resultaten voldeden met een HR van 0,7 net niet aan de PASKWIL-criteria. In de wandelgangen werd al gemeld dat tijdens het ELCC de resultaten betreffende de algehele overleving (OS) gepresenteerd zouden worden, en dat deze zouden voldoen aan de PASKWIL-criteria. Dat bleek helaas toch anders. De OS-data waren nog niet matuur genoeg, dus voerden de onderzoekers een extrapolatie uit. Op basis hiervan is de verwachting dat de combinatie de OS met minstens twaalf maanden zal verlengen ten opzichte van alleen osimertinib. Verder bleek dat na 36 maanden 60% van de patiënten in de combinatiegroep nog in leven was, versus 51% van de patiënten in de osimertinibgroep. Deze resultaten voldoen weer net niet aan de PASKWIL-criteria. Aan de ene kant is er zeker iets te zeggen voor het feit dat een nieuwe (en dure) behandeling voldoende verschil moet laten zien met de huidige standaardzorg. Maar aan de andere kant ben ik ook erg voor gelijkheid in de zorg, niet alleen binnen Nederland, maar ook internationaal. Lazertinib plus amivantamab gaat in de ons omringende landen wel gegeven worden. Hier zouden we Europees toch iets over af moeten kunnen spreken?
Een andere studie naar een behandeling gericht tegen EGFR en MET die tijdens het ELCC gepresenteerd werd, was de SAVANNAH.3 In dit fase 2-onderzoek werd osimertinib plus savolitinib onderzocht bij patiënten met EGFR-gemuteerd, MET-geamplificeerd, gevorderd NSCLC die eerder progressie hadden op osimertinib. Het lastige is dat amplificaties en overexpressie van eiwitten continue variabelen zijn. De grens voor wanneer er sprake is van een amplificatie of overexpressie verschilt in de literatuur nogal. Daar is in deze studie ook mee gestoeid. Waar in het begin van de studie 50% van de cellen MET-immunohistochemie 3+ moest zijn, is dit later aangepast naar 90%. De drempelwaarde voor MET-amplificatie ging van vijf kopieën naar tien. En op deze hogere afkapwaarden is vervolgens de primaire analyse uitgevoerd. Die liet een mooi resultaat zien en in de fase 3-SAFFRON-studie wordt de combinatie van osimertinib en savolitinib verder onderzocht versus chemotherapie.
Tijdens het ELCC was er ook nieuws over immunotherapie bij het kleincellig longcarcinoom (SCLC). In de ADRIATIC-studie is durvalumab als consolidatiebehandeling gegeven na chemoradiotherapie bij patiënten met beperkt-stadium-SCLC.4 In zijn presentatie over deze studie ging prof. dr. Suresh Senan in op de patronen van progressie. En hoewel ik denk dat consolidatie met durvalumab de nieuwe standaardzorg voor deze patiënten gaat worden, is deze studie wel een positieve outlier. Ik zou de resultaten van de ADRIATIC graag bevestigd zien in een van de nog lopende studies met een vergelijkbare opzet.
Tot slot werd in Parijs nog een studie gepresenteerd naar de subcutane toediening van pembrolizumab.5 Patiënten met niet eerder behandeld stadium IV-NSCLC ontvingen chemotherapie plus ofwel pembrolizumab s.c. (eenmaal per zes weken 790 mg) of pembrolizumab i.v. (eenmaal per zes weken 400 mg). De resultaten van deze non-inferioriteitsstudie lieten zien dat patiënten met de subcutane toediening meer dan voldoende blootstelling hadden aan pembrolizumab. Daarnaast waren klinische uitkomstmaten vergelijkbaar tussen beide toedieningsvormen. De subcutane toediening kan een mooie oplossing zijn voor de druk op de dagbehandeling. Maar de prijsstelling gaat hierbij belangrijk zijn, aangezien de dosering bij subcutane toediening bijna twee keer hoger is dan bij intraveneuze toediening. En we moeten wel kritisch blijven. De farmaceut zorgt hiermee voor verlenging van het patent. Idealiter was de subcutane vorm samen met de intraveneuze toediening ontwikkeld en hadden we deze al veel eerder tot onze beschikking gehad.
Referenties
1. Yang JC, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S6-8.
2. Cho BC, et al. N Engl J Med 2024;391:1486-98.
3. Ahn MJ, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S4-5.
4. Senan S, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S181-2.
5. Felip E, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1): S12-13.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Joop de Langen naast bovenstaande studies ook de KRYSTAL-7-studie. In deze studie is een eerstelijnsbehandeling van adagrasib plus pembrolizumab onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC en een KRASG12C-mutatie. Klik hier om de podcast te beluisteren.