Behandelingen voor slokdarmkanker richten zich op bestrijding van de tumor en het voorkomen van metastasen, maar de overleving blijft laag. In de TNT-OES-2-studie wordt onderzocht of chemotherapie gevolgd door chemoradiatie, of andersom, een betere ziektevrije overleving biedt. Met deze multidisciplinaire aanpak hopen de onderzoekers de standaardbehandeling te verbeteren en meer patiënten te genezen. Dr. Bianca Mostert, studieleider en internist-oncoloog in het Erasmus MC te Rotterdam: “Het percentage overlevenden na vijf jaar moet omhoog, liefst met behoud van de slokdarm.”
De standaardbehandeling van slokdarmkanker bestaat uit chemotherapie en bestraling (CROSS-chemoradiatie), gevolgd door een operatie, of uit chemotherapie (FLOT) voor en na de operatie. Chemoradiatie heeft vooral effect op de slokdarmtumor zelf, terwijl chemotherapie met name werkt tegen uitzaaiingen. Ondanks recente ontwikkelingen blijft de levensverwachting van patiënten met slokdarmkanker slecht, vooral als lymfeklieren rondom de tumor aangedaan zijn.
TNT-OES-1-studie
“We weten uit de CROSS (ChemoRadiotherapy for Oesophageal cancer followed by Surgery Study)-trial dat chemoradiatie een effectieve behandeling is voor het verbeteren van de overleving bij zowel squameus als adenocarcinoom ten opzichte van chirurgie alleen”, zegt Bianca Mostert. “Met name locoregionale recidieven zijn zeldzaam na CROSS-chemoradiatie. We weten ook dat we bij een deel van de patiënten de slokdarm niet hoeven te verwijderen na een klinisch complete respons. Bovendien blijkt uit de eerste resultaten van de SANO (Surgery As Needed for Oesophageal cancer)-trial dat het dan veilig is om niet te opereren.” Ondanks deze goede locoregionale resultaten kent een merendeel van de patiënten met een lymfeklierpositief adenocarcinoom terugkerende ziekte, vooral op afstand.
“De gedachte was heel lang – al was dat hypothetisch – dat FLOT-chemotherapie een beter effect zou geven omdat het effect systemisch is”, zegt Mostert. “Het nadeel daarvan is dat het over het algemeen een lagere kans geeft op een klinisch of pathologisch complete respons. Daarom dachten we: misschien kan het allebei.”
Het idee voor de TNT-OES-1-studie was geboren: bepalen of FLOT-chemotherapie goed wordt verdragen als deze behandeling wordt gevolgd door een lokale behandeling van de slokdarmtumor zelf met CROSS-chemoradiatie. Dit concept bleek haalbaar, zegt Mostert. “Daarnaast was het schema effectief voor bepaalde patiënten met beperkt uitgezaaide ziekte. Een aantal patiënten uit de studie is nog steeds ziektevrij.”
Optimale volgorde
In de TNT-OES-2-studie wordt bepaald welke volgorde, chemotherapie gevolgd door chemoradiatie of omgekeerd, effectief is in het verbeteren van de ziektevrije overleving. Omstreeks de tijd van afronding van de TNT-OES-1-studie kwamen er data over rectumcarcinoom beschikbaar. Daaruit bleek de kans op een klinisch complete respons, en de kans op een orgaansparende behandeling, groter als de volgorde van de behandelingen werd omgedraaid: eerst chemoradiatie, gevolgd door chemotherapie.
“We wilden die omgekeerde volgorde ook testen bij deze patiëntengroep”, zegt Mostert. “Er is geen reden om niet aan te nemen dat rectum- en slokdarmcarcinoom wat dit betreft vergelijkbare ziekten zijn. Daarom ontwierpen we een vervolg in de vorm van een tweearmige fase 2-studie, waarin we het beste alternatief van de twee kiezen.” In juli 2024 kreeg Mostert een subsidie van KWF Kankerbestrijding toegewezen voor de TNT-OES-2-studie. “Daardoor kunnen we in acht Nederlandse ziekenhuizen van start.”
In de TNT-OES-2-studie worden twee behandelschema’s onderzocht: vier cycli FLOT-chemotherapie gevolgd door CROSS-chemoradiatie, of CROSS-chemoradiatie gevolgd door vier cycli FLOT-chemotherapie. Vanaf februari 2025 worden 216 patiënten geïncludeerd, die willekeurig zullen worden toegewezen aan een van de behandelarmen. De follow-up duurt twee jaar. Daarna is hopelijk duidelijk welke volgorde het effectiefst is.
“We verwachten dat beide behandelschema’s zullen leiden tot een betere ziektevrije overleving vergeleken met CROSS-chemoradiatie alleen”, zegt Mostert. “Op basis van de resultaten kiezen we het optimale behandelschema.”
Toekomst
Belangrijk deel van de studie is de optie voor een gepersonaliseerde behandeling naar aanleiding van liquid biopsies. Er wordt bloed afgenomen bij de patiënten voor, tijdens en na de behandelingen. Daarin kunnen onderzoekers de aanwezigheid van circulerend tumor-DNA monitoren. Zo kan mogelijk worden vastgesteld welke patiënten geen baat zullen hebben bij een aanvullende behandeling.
Mostert hoopt dat uiteindelijk voor meer mensen die lijden aan slokdarmkanker genezing kan worden bewerkstelligd. “Mensen met lymfeklierpositief adenoomcarcinoom hebben een vijfjaarsoverleving van maar 36%”, zegt zij. “Dat percentage moet omhoog.” Daarnaast hoopt ze dat een groter deel van die patiënten de slokdarm kan behouden. “Een slokdarmresectie heeft een enorme sociale impact, omdat het de manier van eten beïnvloedt. Het is een groot doel om dat te verbeteren, naast überhaupt in leven blijven.”
Maar dat is een langetermijnplan, benadrukt Mostert. “Met deze studie gaan we het bewijs dat hiervoor nodig is niet leveren. We vergelijken immers niet met de standaard. Het doel van de studie is om de beste behandelvolgorde te vinden.” Daarna is het plan om in een fase 3-studie die behandeling te vergelijken met de dan geldende standaard. “Op dit moment is dat een grijs gebied: CROSS of FLOT. De komende jaren zullen er nog veel data worden meegewogen van andere therapieën, zoals immunotherapie. Daarom komt het niet slecht uit dat we pas na het eind van de studie, in 2030, kunnen beslissen wat de standaardbehandeling voor de fase 3-studie moet zijn.”
Multidisciplinair
Mostert benadrukt de aard van de studie: multidisciplinair en multicenter. “Het is zo mooi dat we dit in Nederland voor elkaar krijgen, in relatief korte tijd. Dat is uniek.” Netwerkvorming is hierbij belangrijk geweest, zegt Mostert. “In het Erasmus MC komen twee regionale tumornetwerken samen. Alle patiënten die in die netwerken worden behandeld of gediagnosticeerd zijn allemaal in beeld bij ons. Daardoor hebben we beter zicht op die patiënten en kunnen we ze makkelijk naar een studie verwijzen. Bovendien kan de studie alleen plaatsvinden dankzij de goede samenwerking met de chirurgie. Voor deze studie specifiek is oncologisch chirurg dr. Sjoerd Lagarde mede-hoofdonderzoeker.”
Tot slot wijst Mostert op de bereidwilligheid van het vakgebied om de studie te faciliteren. “Slokdarmkanker is best een competitief veld binnen de oncologie. Meedoen aan deze trial betekent dat je drie jaar niet kunt meedoen aan een andere studie. Daartoe moet je wel bereid zijn. Maar het collectief is belangrijker dan het individu. Ik denk dat we dat in Nederland goed in de gaten hebben.”
Drs. Koen Scheerders, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
