Patiënten met hormoonreceptor-positieve, HER2-positieve, gevorderde borstkanker vertoonden een klinisch relevante verbetering van de progressievrije overleving van 29,1 naar 44,3 maanden wanneer in de eerstelijns gemetastaseerde setting palbociclib werd toegevoegd aan anti-HER2- en endocriene therapie. Daarbij was het toxiciteitsprofiel hanteerbaar, zonder nieuwe veiligheidssignalen. Dr. Otto Metzger (Boston, Verenigde Staten) presenteerde deze late-breaking resultaten van de fase 3-AFT-38 PATINA-studie tijdens de SABCS 2024.
Anti-HER2-therapie heeft de overlevingsuitkomsten van patiënten met HER2-positieve (HER2+) borstkanker verbeterd, maar veel patiënten ontwikkelen uiteindelijk resistentie. De cycline D1-CDK4-as speelt een belangrijke rol bij de groei en resistentie van HER2+ tumoren. Combinatie van CDK4/6-remmers met anti-HER2-therapie vertoonde synergistische activiteit in preklinische HER2+-modellen.
AFT-38 PATINA
In de AFT-38 PATINA-studie werd de CDK4/6-remmer palbociclib toegevoegd aan anti-HER2- en endocriene therapie. In totaal werden 518 patiënten geïncludeerd met HR+/HER2+, gemetastaseerde borstkanker (mBC) die in de gevorderde setting alleen behandeld waren met zes tot acht cycli inductietherapie. Na voltooiing van de inductietherapie werden patiënten met een complete of partiële respons of stabiele ziekte 1:1 gerandomiseerd tussen palbociclib + anti-HER2 (trastuzumab met of zonder pertuzumab) + endocriene therapie (ET; aromataseremmer of fulvestrant) of alleen anti-HER2 + ET. De behandeling werd gegeven tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS).
In beide armen hadden vrijwel alle patiënten (97%) pertuzumab gekregen, ongeveer 90% kreeg een aromataseremmer. Ongeveer 70% was in de (neo)adjuvante setting behandeld met anti-HER2-therapie. De patiënten hadden mediaan zes cycli inductietherapie voltooid, waarbij 68,5% een complete of partiële respons vertoonde.
Langere PFS
De mediane PFS was 44,3 maanden in de palbociclibgroep vergeleken met 29,1 maanden in de controlegroep (HR 0,74; p=0,0074). “We zagen een vroege scheiding van de PFS-curves, wat in de loop van de tijd aanhield”, merkte Otto Metzger op.1 Na zestig maanden was het PFS-percentage 43,2% in de palbociclib- en 33,4% in de controlearm. De mediane follow-up van patiënten die in leven en ziektevrij zijn is 52,6 maanden. De grootte van het PFS-voordeel was onafhankelijk van wel of geen eerdere blootstelling aan anti-HER2-therapie en beste respons op inductietherapie.
Het objectieve responspercentage was 29,9% in de palbociclibarm en 22,2% in de controlearm (p=0,046). “Dit werd geëvalueerd vanaf het tijdstip van randomisatie, waarbij 68,5% van de patiënten al een complete of partiële respons vertoonde op de inductietherapie. Dit is dus een additionele respons”, benadrukte Metzger. Het ziektecontrolepercentage was respectievelijk 89,3% versus 81,3%.
De data over de algehele overleving (OS) zijn nog immatuur. De geschatte vijfjaars-OS was 74,3% in de palbociclibarm en 69,8% in de controlearm (HR 0,86; 95% BI 0,6-1,24).
Hanteerbare toxiciteit
“Neutropenie, vermoeidheid en stomatitis kwamen vaker voor in de palbociclibarm. Graad 3-neutropenie was de meest voorkomende bijwerking in de palbociclibarm (63,2% versus 4,4% in de controlearm). Dit komt overeen met het bekende bijwerkingenprofiel van palbociclib”, aldus Metzger. Ook diarree kwam vaker voor met palbociclib (graad 3: 11,1% versus 1,6%). In de palbociclibarm stopte 7,5% van de patiënten met de behandeling vanwege bijwerkingen. Het aantal graad 4-bijwerkingen was vergelijkbaar en graad 5-incidenten kwamen in geen van beide behandelarmen voor.
Metzger: “De mediane PFS in de controlearm was veel langer dan verwacht. Desondanks zien we een toename van 15,2 maanden met de toevoeging van palbociclib, bij een hanteerbaar toxiciteitsprofiel. Palbociclib toegevoegd aan anti-HER2- en endocriene therapie vormt mogelijk een nieuwe standaardbehandeling voor patiënten met HR+/HER2+, gevorderde borstkanker.”
Referentie
1. Metzger O, et al. SABCS 2024: abstr GS2-12.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Maastricht UMC+, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam
Deze SABCS werden een aantal interessante, en zelfs baanbrekende ontwikkelingen gepresenteerd op het gebied van HER2-positieve borstkanker. Deze laten zien dat het belangrijk is binnen dit type borstkanker onderscheid te gaan maken tussen hormoonreceptor (HR)-positieve en HR-negatieve tumoren.
Een mooie studie in dit kader is de TRAIN-3. Patiënten met vroegstadium-, HER2-positieve borstkanker hebben inmiddels een goede overleving na een neoadjuvante behandeling met standaard zes tot negen kuren chemotherapie plus duale HER2-blokkade. Maar in de praktijk blijkt dat een deel van de patiënten bij de eerste MRI-scan – na drie kuren – al een complete radiologische respons heeft. Dan rijst de vraag: kunnen deze patiënten al na drie kuren geopereerd worden? In de TRAIN-3-studie, waarin 467 patiënten zijn geïncludeerd, is dit onderzocht. De resultaten lieten zien dat 39% van de HR-negatieve patiënten en 30% van de HR-positieve patiënten na drie kuren neoadjuvante therapie een complete radiologische respons hadden.1 In deze groep bleek vervolgens 34% van de HR-negatieve patiënten een pathologisch complete respons (pCR) te hebben. Dit was slechts bij 16% van de HR-positieve patiënten het geval. De driejaars eventvrije overleving (EFS) bij patiënten met een complete radiologische respons na één tot drie kuren was 96% in de HR-negatieve en 97% in de HR-positieve groep. Bij patiënten die vier tot zes kuren hadden gehad (32% van de HR-negatieve en 31% van de HR-positieve patiënten) was de driejaars-EFS 91% in de HR-negatieve en 93% in de HR-positieve groep en bij de patiënten die meer dan zes kuren hadden gehad (29% van de HR-negatieve en 40% van de HR-positieve patiënten) was de driejaars-EFS 88% in zowel de HR-negatieve als de HR-positieve groep. De voorspellende waarde van de MRI was weliswaar 87% bij HR-negatieve tumoren, maar slechts 53% bij HR-positieve tumoren. Het lijkt dus bij patiënten met HR-negatieve tumoren mogelijk om op geleide van MRI te bepalen of zij al na drie kuren geopereerd kunnen worden; voor patiënten met HR-positieve tumoren zullen betere monitoringstools gevonden moeten worden. Wel moeten we de officiële publicatie van de studiedata afwachten voor we deze handelswijze in de praktijk kunnen implementeren.
Een andere interessante vraag die bij HER2-positieve borstkanker speelt, is of chemotherapie wel noodzakelijk is bij postmenopauzale patiënten met HR-positieve tumoren. Dit is onder andere onderzocht in de TOUCH-studie. In de hypothese-genererende fase 2-TOUCH-studie werd onderzocht of het op basis van een retinoblastoom-genexpressiesignatuur (RBsig) mogelijk zou zijn om te voorspellen of patiënten resistent zijn voor CDK4/6-remmers en gevoeliger voor chemotherapie plus HER2-blokkade, en vice versa.2 De hypothese was dat de behandeling met chemotherapie een beter pCR-percentage zou geven bij patiënten met RBsig-hoog, terwijl palbociclib/letrozol meer activiteit zou vertonen bij patiënten met RBsig-laag. In totaal werden 147 patiënten met vroegstadium-, HER2-positieve borstkanker gerandomiseerd tussen paclitaxel plus trastuzumab/pertuzumab of palbociclib/letrozol plus trastuzumab/pertuzumab. Daarna werden zij geopereerd. In beide studiegroepen was de pCR ongeveer 30%. De hypothese bleek dus niet te kloppen, maar dit geeft ons wel weer nieuwe inzichten. Bovendien lijkt het behandelschema met palbociclib interessant om nader te onderzoeken.
De PATINA-studie, bij patiënten met oestrogeenreceptor (ER)-positieve, HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker, is baanbrekend te noemen. Na voltooiing van inductietherapie met docetaxel, trastuzumab en meestal ook pertuzumab werden 518 patiënten met een complete of partiële respons of stabiele ziekte gerandomiseerd tussen continueren van (duale) HER2-blokkade in combinatie met endocriene therapie en palbociclib, of continueren van (duale) HER2-blokkade met endocriene therapie alleen.3 De progressievrije overleving (de primaire uitkomstmaat) was 44,3 maanden in de palbociclibgroep en 29,1 maanden in de controlegroep. Een enorm indrukwekkend resultaat, en ook een duidelijk signaal dat we de HR-positieve patiënten binnen de HER2-positieve borstkanker echt als een andere groep moeten beschouwen. Belangrijk is dus dat volgend op de inductietherapie volgens het CLEOPATRA-schema tijdens de onderhoudstherapie naast duale HER2-gerichte therapie, standaard ook endocriene therapie is toegepast. Dit kunnen we morgen al in de dagelijkse praktijk toepassen.
Referenties
1. Louis F, et al. SABCS 2024: abstr RF1-03.
2. Malorni L, et al. SABCS 2024: abstr RF1-02.
3. Metzger O, et al. SABCS 2024: abstr GS2-12.
In een podcast bespreken prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook een tweetal studies naar immunotherapie toegevoegd aan HER2-blokkade: de DTP- en neoHIP-studie.* Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
*Bij de bespreking van de TRAIN-3 studie werd in de podcast gezegd dat 235 patiënten waren geïncludeerd, dat had moeten zijn 235 HR-negatieve patiënten. Bij de genoemde percentages patiënten ten aanzien van het aantal ontvangen kuren werd alleen aan die van de HR-negatieve patiënten gerefereerd.