Een directe vergelijking laat zien dat endocriene therapie plus palbociclib significant betere uitkomsten geeft dan monochemotherapie in de eerste lijn bij HR+/HER2-, gemetastaseerde borstkanker. De resultaten van de fase 4-PADMA-studie, die prof. dr. Sybille Loibl (Neu-Isenburg, Duitsland) presenteerde in de late breaking-sessie tijdens de SABCS 2024, ondersteunen het gebruik van endocriene therapie plus een CDK4/6-remmer als standaard in de eerste lijn.
Internationale richtlijnen raden al enkele jaren aan om endocriene therapie (ET) in combinatie met CDK4/6-remmers te gebruiken als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve (HR+/HER2-), gemetastaseerde borstkanker (mBC). Bij gebrek aan data uit prospectieve studies waarin ET wordt vergeleken met standaard chemotherapie, werd in deze setting nog vaak chemotherapie gegeven als eerstelijnsbehandeling. De fase 4-PADMA-studie is de eerste prospectieve, gerandomiseerde studie waarin ET plus een CDK4/6-remmer wordt vergeleken met standaard monochemotherapie met of zonder ET als onderhoudstherapie in de eerste lijn bij patiënten met hoogrisico-mBC.
PADMA-studie
Aan de multicenter, open-label PADMA-studie deden 120 patiënten mee met HR+/HER2- mBC met een indicatie voor monochemotherapie, die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde of gerecidiveerde ziekte en een levensverwachting van meer dan zes maanden hadden. Patiënten mochten niet alleen maar asymptomatische botmetastasen hebben, en actieve metastasen in het centraal zenuwstelsel waren niet toegestaan. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen ET plus palbociclib (arm A) of chemotherapie naar keuze al dan niet gevolgd door ET als onderhoudstherapie (arm B). De tijd-tot-behandelfalen (TTF; tijd tot stoppen van de behandeling vanwege progressie, toxiciteit, patiëntvoorkeur of overlijden) vormde de primaire uitkomstmaat.
In arm A kregen de meeste patiënten een aromataseremmer (77%), de rest kreeg fulvestrant. Als chemotherapie werd het vaakst gekozen voor capecitabine (69%), gevolgd door paclitaxel (29%). 22% van de patiënten in arm B kreeg ET als onderhoudstherapie (aromataseremmer, tamoxifen of fulvestrant). De mediane behandelduur was 51,0 maanden met ET plus palbociclib en 19,5 maanden met chemotherapie. De mediane follow-up was 36,8 maanden.
Klinisch relevant voordeel
“De mediane TTF verschilde significant en klinisch relevant: 6,1 maanden met chemotherapie en 17,2 maanden met ET plus palbociclib, dit was hoogst significant (HR 0,46; p<0,001)”, vertelde Sybille Loibl.1 Alle subgroepen profiteerden in vergelijkbare mate. Ook de mediane progressievrije overleving (PFS) was significant langer met ET plus palbociclib ten opzichte van chemotherapie (18,7 versus 7,8 maanden; HR 0,45; p<0,001). De onderzoekers zagen ook een trend tot een langere algehele overleving (mediaan 46,1 versus 36,8 maanden).
In arm A kwamen hematologische bijwerkingen vaker voor (graad 3/4: 54,8% versus 6,9% in arm B). Niet-hematologische bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor.
“De PADMA-studie heeft bijgedragen aan de data die laten zien dat ET plus een CDK4/6-remmer echt de standaardbehandeling vormt in de eerste lijn voor patiënten met HR+/HER2- mBC”, aldus Loibl.
Referentie
1. Loibl S, et al. SABCS 2024: abstr LB1-03.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, internist-oncoloog, Maastricht UMC+, en prof. dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC te Rotterdam
Wat betreft de laatste ontwikkelingen op het gebied van hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker is de PADMA-studie interessant. In deze studie is in de gemetastaseerde setting een eerstelijnsbehandeling met endocriene therapie (ET) plus palbociclib vergeleken met chemotherapie naar keuze van de onderzoeker.1 De primaire uitkomstmaat was de tijd-tot-behandelfalen (TTF) en de resultaten lieten zien dat de TTF duidelijk beter was met de combinatie van ET en palbociclib (17,2 maanden) ten opzichte van chemotherapie (6,1 maanden). Dit betekent, ook met de resultaten van de RIGHT Choice-studie in het achterhoofd, dat we bij deze patiëntenpopulatie eigenlijk geen harde reden meer hebben voor een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie.
Tijdens de SABCS werden tevens de resultaten van de EMBER-3-studie gepresenteerd bij patiënten met gevorderde, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker. Als deze patiënten in de eerste behandellijn of in adjuvante setting een aromataseremmer hebben ontvangen, is er een reële kans op resistentie tegen hormoontherapie. Deze resistentie wordt veelal veroorzaakt door een ESR1-mutatie. Hoe kunnen we onze vervolgbehandeling daarop afstemmen? In de EMBER-3 is imlunestrant, een nieuwe (orale) selectieve ER-degrader (SERD), onderzocht.2 Hierbij zijn twee vergelijkingen gedaan. Voor de vergelijking van imlunestrant versus standaard ET (fulvestrant of exemestaan) werd bij patiënten met een ESR1-mutatie een statistisch significant betere mediane progressievrije overleving (PFS) gerapporteerd met imlunestrant (5,5 maanden) versus standaard ET (3,8 maanden; HR 0,62). In de totale studiepopulatie, dus ongeacht de aanwezigheid van een ESR1-mutatie, was er geen statistisch significant PFS-verschil tussen imlunestrant en standaard ET. De tweede – en wellicht belangrijkere – vergelijking was die van imlunestrant-monotherapie versus imlunestrant plus abemaciclib. Het toevoegen van abemaciclib gaf een toename van de mediane PFS van 5,5 maanden met imlunestrant naar 9,4 maanden met de combinatie (HR 0,57). Dit was ongeacht de aanwezigheid van een ESR1-mutatie, afwijkingen in de PI3K-pathway of een eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer. Een mooi resultaat, al zou het wel goed zijn om met translationeel onderzoek na te gaan welke biomarkers predictief zijn voor het effect van CDK4/6-remmers.
In de DESTINY-Breast06-studie is onderzocht of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in gemetastaseerde setting werkzaam is bij patiënten met HR-positieve tumoren met een lage of ultralage HER2-expressie.3 De patiënten in deze studie mochten twee of meer lijnen ET hebben gehad met of zonder een CDK4/6-remmer, maar waren nog niet eerder behandeld met chemotherapie. Bij hen werd T-DXd vergeleken met chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. De mediane PFS was 13,2 maanden met T-DXd versus 8,1 maanden met chemotherapie. Daarnaast bleek T-DXd in deze setting effectief ongeacht de aanwezigheid van primaire of secundaire ET-resistentie. Dat is een geruststellende bevinding. Tevens zagen de onderzoekers dat de behandeling met T-DXd geen negatieve invloed had op de effectiviteit van de vervolgtherapie. De PFS2 was 20,3 maanden met T-DXd en eerst volgende chemotherapie versus 14,7 maanden met twee opeenvolgende lijnen chemotherapie (HR 0,62). Tot slot is geanalyseerd of T-DXd werkzaam is ongeacht de uitgebreidheid van metastasen, en ook daar zagen de onderzoekers in alle onderzochte subgroepen een vergelijkbare meerwaarde van T-DXd. Een belangrijk punt is nog wel de pathologie: ultralaag wordt nu vaak gerapporteerd als immunohistochemisch 0. We zullen dan een onderscheid moeten gaan maken tussen een volledig afwezige en een ultralage HER2-expressie. Een andere belangrijke vraag, ook gezien de kosten, is of T-DXd een vergelijkbare werkzaamheid heeft in tweede behandellijn, dus na de chemotherapie.
Tot slot bleek uit een post-hocanalyse van de TAILORx-studie dat patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve vroegstadium-borstkanker en een hoge recurrence score (>31) baat hebben bij een antracyclinebevattend regime ten opzichte van het TC-schema (docetaxel/cyclofosfamide).4 Een regime met een antracycline gaf een winst in zowel ziektevrije als algehele overleving. De vraag of we altijd een genexpressieprofiel moeten inzetten of gebruik kunnen maken van proliferatiemarkers zoals Ki-67 werd tijdens de presentatie niet beantwoord, maar wel gesuggereerd tijdens de zaterdagochtendsessie ‘wat gaan we maandag anders doen’.
Referenties
1. Loibl S, et al. SABCS 2024: abstr LB1-03.
2. Jhaveri KL, et al. SABCS 2024: abstr GS1-01.
3. Bardia A, et al. SABCS 2024: abstr LB1-04.
4. Chen N, et al. SABCS 2024: abstr GS3-03.
In een podcast bespreken prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en prof. dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies bij HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker ook de APOBEC3-studie en de multimodale interpretatie van real-worlddata. Tot slot gaan zij kort in op de ROSCO-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts