Oraal imlunestrant verbeterde de progressievrije overleving als monotherapie bij patiënten met een ESR1-mutatie, en in combinatie met CDK4/6-remming bij alle patiënten met ER+/HER2-, gevorderde borstkanker, na eerdere behandeling met endocriene therapie. Dat blijkt uit de eerste resultaten van de EMBER-3-studie, die dr. Komal Jhaveri (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de SABCS 2024, en gelijktijdig gepubliceerd werden in The New England Journal of Medicine.
Bij ER+/HER2-, gevorderde borstkanker (aBC) vormen endocriene therapie (ET) en CDK4/6-remmers belangrijke behandelopties. Fulvestrant is een breed toegepaste selectieve ER-degrader (SERD), maar heeft beperkte effectiviteit bij patiënten met een ESR1-mutatie en moet intramusculair worden toegediend. Imlunestrant is een orale SERD van de volgende generatie, die ook doordringt tot in de hersenen. In een fase 1-studie vertoonde imlunestrant antitumoractiviteit zowel alleen als in combinatie met de CDK4/6-remmer abemaciclib, met een veilig bijwerkingenprofiel.1
De fase 3-EMBER-3-studie werd uitgevoerd bij patiënten met ER+/HER2- aBC die progressie vertoonden tijdens of binnen twaalf maanden na behandeling met een aromataseremmer en een CDK4/6-remmer. In totaal werden 874 patiënten gerandomiseerd tussen imlunestrant (arm A; n=331), standaard ET (fulvestrant of exemestaan; arm B; n=330) of imlunestrant plus abemaciclib (arm C; n=213). Arm C werd aan de studie toegevoegd nadat arm A en B al van start waren gegaan.
Voordeel bij ESR1-mutaties
De eerste primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) van arm A versus arm B bij patiënten met ESR1-mutaties, die voorkwamen bij ongeveer 37% van de patiënten. “Imlunestrant alleen zorgde voor een significante verbetering van de PFS vergeleken met standaard ET bij patiënten met ESR1-mutaties. De mediane PFS was 5,5 versus 3,8 maanden (HR 0,62; p<0,001), wat overeenkomt met 38% reductie van het risico op progressie of overlijden”, vertelde Komal Jhaveri.2,3 Het voordeel van imlunestrant werd gezien in alle subgroepen binnen de groep met ESR1-mutaties.
In de gehele groep patiënten was het PFS-verschil tussen imlunestrant en standaard ET niet statistisch significant. De mediane PFS was 5,6 versus 5,5 maanden (HR 0,87; p=0,12). “De grote subgroep patiënten zonder ESR1-mutatie vertoonde geen verschil in PFS (HR 1,00; 95% BI 0,79-1,27)”, merkte Jhaveri op.
Combinatie met abemaciclib resulteerde in een significante verbetering van de PFS ten opzichte van imlunestrant-monotherapie, met een mediane PFS van 9,4 versus 5,5 maanden (HR 0,57; p<0,001). “Een consistent voordeel van imlunestrant plus abemaciclib werd gezien in alle subgroepen, onafhankelijk van de ESR1-mutatiestatus.”
Toevoeging van abemaciclib aan imlunestrant leidde tot hogere responspercentages (27% versus 12% in arm A en 5% in arm B). De onderzoekers zagen ook een trend tot minder progressie in het centraal zenuwstelsel met imlunestrant ten opzichte van ET. De algehele-overlevingsdata zijn nog niet matuur, maar laten eveneens een trend zien in het voordeel van imlunestrant bij zowel patiënten met een ESR1-mutatie als in de gehele groep.
Gunstig veiligheidsprofiel
“Imlunestrant liet over het algemeen een gunstig veiligheidsprofiel zien”, aldus Jhaveri. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 17% in arm A, 21% in arm B en 49% in arm C. SERD-specifieke bijwerkingen, zoals oculaire of cardiale toxiciteit, werden met imlunestrant niet gezien. De bijwerkingen in arm C waren zoals eerder gezien met abemaciclib.
“Imlunestrant, als monotherapie of in combinatie met abemaciclib, biedt een geheel orale doelgerichte behandeloptie na progressie op ET voor patiënten met ER+/HER2- aBC”, concludeerde Jhaveri.
Referenties
1. Jhaveri KL, et al. J Clin Oncol 2024;42:4173-86.
2. Jhaveri KL, et al. SABCS 2024: abstr GS1-01.
3. Jhaveri KL, et al. N Engl J Med 2024 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa2410858.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, internist-oncoloog, Maastricht UMC+, en prof. dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC te Rotterdam
Wat betreft de laatste ontwikkelingen op het gebied van hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker is de PADMA-studie interessant. In deze studie is in de gemetastaseerde setting een eerstelijnsbehandeling met endocriene therapie (ET) plus palbociclib vergeleken met chemotherapie naar keuze van de onderzoeker.1 De primaire uitkomstmaat was de tijd-tot-behandelfalen (TTF) en de resultaten lieten zien dat de TTF duidelijk beter was met de combinatie van ET en palbociclib (17,2 maanden) ten opzichte van chemotherapie (6,1 maanden). Dit betekent, ook met de resultaten van de RIGHT Choice-studie in het achterhoofd, dat we bij deze patiëntenpopulatie eigenlijk geen harde reden meer hebben voor een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie.
Tijdens de SABCS werden tevens de resultaten van de EMBER-3-studie gepresenteerd bij patiënten met gevorderde, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker. Als deze patiënten in de eerste behandellijn of in adjuvante setting een aromataseremmer hebben ontvangen, is er een reële kans op resistentie tegen hormoontherapie. Deze resistentie wordt veelal veroorzaakt door een ESR1-mutatie. Hoe kunnen we onze vervolgbehandeling daarop afstemmen? In de EMBER-3 is imlunestrant, een nieuwe (orale) selectieve ER-degrader (SERD), onderzocht.2 Hierbij zijn twee vergelijkingen gedaan. Voor de vergelijking van imlunestrant versus standaard ET (fulvestrant of exemestaan) werd bij patiënten met een ESR1-mutatie een statistisch significant betere mediane progressievrije overleving (PFS) gerapporteerd met imlunestrant (5,5 maanden) versus standaard ET (3,8 maanden; HR 0,62). In de totale studiepopulatie, dus ongeacht de aanwezigheid van een ESR1-mutatie, was er geen statistisch significant PFS-verschil tussen imlunestrant en standaard ET. De tweede – en wellicht belangrijkere – vergelijking was die van imlunestrant-monotherapie versus imlunestrant plus abemaciclib. Het toevoegen van abemaciclib gaf een toename van de mediane PFS van 5,5 maanden met imlunestrant naar 9,4 maanden met de combinatie (HR 0,57). Dit was ongeacht de aanwezigheid van een ESR1-mutatie, afwijkingen in de PI3K-pathway of een eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer. Een mooi resultaat, al zou het wel goed zijn om met translationeel onderzoek na te gaan welke biomarkers predictief zijn voor het effect van CDK4/6-remmers.
In de DESTINY-Breast06-studie is onderzocht of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in gemetastaseerde setting werkzaam is bij patiënten met HR-positieve tumoren met een lage of ultralage HER2-expressie.3 De patiënten in deze studie mochten twee of meer lijnen ET hebben gehad met of zonder een CDK4/6-remmer, maar waren nog niet eerder behandeld met chemotherapie. Bij hen werd T-DXd vergeleken met chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. De mediane PFS was 13,2 maanden met T-DXd versus 8,1 maanden met chemotherapie. Daarnaast bleek T-DXd in deze setting effectief ongeacht de aanwezigheid van primaire of secundaire ET-resistentie. Dat is een geruststellende bevinding. Tevens zagen de onderzoekers dat de behandeling met T-DXd geen negatieve invloed had op de effectiviteit van de vervolgtherapie. De PFS2 was 20,3 maanden met T-DXd en eerst volgende chemotherapie versus 14,7 maanden met twee opeenvolgende lijnen chemotherapie (HR 0,62). Tot slot is geanalyseerd of T-DXd werkzaam is ongeacht de uitgebreidheid van metastasen, en ook daar zagen de onderzoekers in alle onderzochte subgroepen een vergelijkbare meerwaarde van T-DXd. Een belangrijk punt is nog wel de pathologie: ultralaag wordt nu vaak gerapporteerd als immunohistochemisch 0. We zullen dan een onderscheid moeten gaan maken tussen een volledig afwezige en een ultralage HER2-expressie. Een andere belangrijke vraag, ook gezien de kosten, is of T-DXd een vergelijkbare werkzaamheid heeft in tweede behandellijn, dus na de chemotherapie.
Tot slot bleek uit een post-hocanalyse van de TAILORx-studie dat patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve vroegstadium-borstkanker en een hoge recurrence score (>31) baat hebben bij een antracyclinebevattend regime ten opzichte van het TC-schema (docetaxel/cyclofosfamide).4 Een regime met een antracycline gaf een winst in zowel ziektevrije als algehele overleving. De vraag of we altijd een genexpressieprofiel moeten inzetten of gebruik kunnen maken van proliferatiemarkers zoals Ki-67 werd tijdens de presentatie niet beantwoord, maar wel gesuggereerd tijdens de zaterdagochtendsessie ‘wat gaan we maandag anders doen’.
Referenties
1. Loibl S, et al. SABCS 2024: abstr LB1-03.
2. Jhaveri KL, et al. SABCS 2024: abstr GS1-01.
3. Bardia A, et al. SABCS 2024: abstr LB1-04.
4. Chen N, et al. SABCS 2024: abstr GS3-03.
In een podcast bespreken prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en prof. dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies bij HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker ook de APOBEC3-studie en de multimodale interpretatie van real-worlddata. Tot slot gaan zij kort in op de ROSCO-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts