Een gerandomiseerde studie in de neoadjuvante setting toont geen interactie tussen de biomarker RBsig en respons op chemotherapie of palbociclib plus letrozol, beide in combinatie met anti-HER2-therapie, bij patiënten met HR+/HER2+ borstkanker. De pathologisch complete respons van ongeveer 30% in beide armen ondersteunt wel verder onderzoek naar deze strategie, aldus dr. Luca Malorni (Prato, Italië), die deze resultaten presenteerde tijdens de SABCS 2024.
Patiënten met HR+/HER2+ borstkanker vertonen een relatief laag percentage pathologisch complete respons (pCR) op chemotherapie in combinatie met anti-HER2-therapie, en zijn relatief resistent voor endocriene therapie (ET) in de neoadjuvante setting. Recente data suggereren dat toevoeging van CDK4/6-remmers aan ET en anti-HER2-therapie een manier kan zijn om de chemotherapie te de-escaleren. Biomarkers om deze patiënten te kunnen selecteren ontbreken echter nog.
De genexpressie-signatuur RBsig is geassocieerd met resistentie voor CDK4/6-remmers en gevoeligheid voor chemotherapie plus anti-HER2-therapie. “Daarom was onze hypothese dat de RBsig-status (hoog of laag) een biomarker zou kunnen zijn voor de selectie van patiënten voor de-escalatie van chemotherapiestrategieën ten gunste van behandeling met CDK4/6-remmers”, legde Luca Malorni uit.
TOUCH-studie
In de gerandomiseerde fase 2-TOUCH-studie werden 145 postmenopauzale patiënten geïncludeerd met ER+/HER2+ borstkanker in een vroeg stadium (T>1 cm, cN 0-1).1 De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen paclitaxel (vier cycli) plus trastuzumab en pertuzumab (HP; vijf cycli) of palbociclib en letrozol (palbo + let; vier cycli) plus HP (vijf cycli). Daarna volgde een operatie. Het primaire doel van de studie was om de relatie te onderzoeken tussen de activiteit van de behandeling (op basis van pCR) en de RBsig-status die voorafgaand aan de behandeling bepaald was. Malorni: “De aanname was dat de backbone met paclitaxel een beter pCR-percentage zou bereiken bij patiënten met RBsig-hoog, terwijl palbociclib plus letrozol meer activiteit zou vertonen bij patiënten met RBsig-laag.”
Geen significante interactie
“De behandeling werd in beide armen goed verdragen. In de paclitaxel-arm stopte 16,4% van de patiënten eerder met de studie vanwege bijwerkingen, in de palbo + let-arm was dit slechts 2,8%”, meldde Malorni. In de paclitaxel-arm vertoonde 32,9% een pCR, en in de palbo + let-arm 33.3%.
In de evalueerbare populatie (n=115) zagen we geen significante interactie tussen de RBsig-status en de behandelarm (p=0,18). De studiehypothese werd dus niet ondersteund door de data”, aldus Malorni.1
“TOUCH is de eerste neoadjuvante, gerandomiseerde studie bij een populatie met ER+/HER2+ mammacarcinoom waarin de-escalatie van chemotherapie wordt onderzocht met palbociclib plus letrozol versus paclitaxel, beide in combinatie met trastuzumab en pertuzumab. De primaire hypothese werd niet ondersteund door de data, maar additionele translationele studies zijn nog gaande om potentiële nieuwe biomarkers te ontdekken. Interessant genoeg werd in beide armen van de studie een pCR-percentage van ongeveer 30% gezien, wat overeenkomt met eerdere studies in deze setting. Deze resultaten ondersteunen verder onderzoek van deze strategie in specifieke klinische studies”, concludeerde Malorni.
Referentie
1. Malorni L, et al. SABCS 2024: abstr RF1-02.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Maastricht UMC+, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam
Deze SABCS werden een aantal interessante, en zelfs baanbrekende ontwikkelingen gepresenteerd op het gebied van HER2-positieve borstkanker. Deze laten zien dat het belangrijk is binnen dit type borstkanker onderscheid te gaan maken tussen hormoonreceptor (HR)-positieve en HR-negatieve tumoren.
Een mooie studie in dit kader is de TRAIN-3. Patiënten met vroegstadium-, HER2-positieve borstkanker hebben inmiddels een goede overleving na een neoadjuvante behandeling met standaard zes tot negen kuren chemotherapie plus duale HER2-blokkade. Maar in de praktijk blijkt dat een deel van de patiënten bij de eerste MRI-scan – na drie kuren – al een complete radiologische respons heeft. Dan rijst de vraag: kunnen deze patiënten al na drie kuren geopereerd worden? In de TRAIN-3-studie, waarin 467 patiënten zijn geïncludeerd, is dit onderzocht. De resultaten lieten zien dat 39% van de HR-negatieve patiënten en 30% van de HR-positieve patiënten na drie kuren neoadjuvante therapie een complete radiologische respons hadden.1 In deze groep bleek vervolgens 34% van de HR-negatieve patiënten een pathologisch complete respons (pCR) te hebben. Dit was slechts bij 16% van de HR-positieve patiënten het geval. De driejaars eventvrije overleving (EFS) bij patiënten met een complete radiologische respons na één tot drie kuren was 96% in de HR-negatieve en 97% in de HR-positieve groep. Bij patiënten die vier tot zes kuren hadden gehad (32% van de HR-negatieve en 31% van de HR-positieve patiënten) was de driejaars-EFS 91% in de HR-negatieve en 93% in de HR-positieve groep en bij de patiënten die meer dan zes kuren hadden gehad (29% van de HR-negatieve en 40% van de HR-positieve patiënten) was de driejaars-EFS 88% in zowel de HR-negatieve als de HR-positieve groep. De voorspellende waarde van de MRI was weliswaar 87% bij HR-negatieve tumoren, maar slechts 53% bij HR-positieve tumoren. Het lijkt dus bij patiënten met HR-negatieve tumoren mogelijk om op geleide van MRI te bepalen of zij al na drie kuren geopereerd kunnen worden; voor patiënten met HR-positieve tumoren zullen betere monitoringstools gevonden moeten worden. Wel moeten we de officiële publicatie van de studiedata afwachten voor we deze handelswijze in de praktijk kunnen implementeren.
Een andere interessante vraag die bij HER2-positieve borstkanker speelt, is of chemotherapie wel noodzakelijk is bij postmenopauzale patiënten met HR-positieve tumoren. Dit is onder andere onderzocht in de TOUCH-studie. In de hypothese-genererende fase 2-TOUCH-studie werd onderzocht of het op basis van een retinoblastoom-genexpressiesignatuur (RBsig) mogelijk zou zijn om te voorspellen of patiënten resistent zijn voor CDK4/6-remmers en gevoeliger voor chemotherapie plus HER2-blokkade, en vice versa.2 De hypothese was dat de behandeling met chemotherapie een beter pCR-percentage zou geven bij patiënten met RBsig-hoog, terwijl palbociclib/letrozol meer activiteit zou vertonen bij patiënten met RBsig-laag. In totaal werden 147 patiënten met vroegstadium-, HER2-positieve borstkanker gerandomiseerd tussen paclitaxel plus trastuzumab/pertuzumab of palbociclib/letrozol plus trastuzumab/pertuzumab. Daarna werden zij geopereerd. In beide studiegroepen was de pCR ongeveer 30%. De hypothese bleek dus niet te kloppen, maar dit geeft ons wel weer nieuwe inzichten. Bovendien lijkt het behandelschema met palbociclib interessant om nader te onderzoeken.
De PATINA-studie, bij patiënten met oestrogeenreceptor (ER)-positieve, HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker, is baanbrekend te noemen. Na voltooiing van inductietherapie met docetaxel, trastuzumab en meestal ook pertuzumab werden 518 patiënten met een complete of partiële respons of stabiele ziekte gerandomiseerd tussen continueren van (duale) HER2-blokkade in combinatie met endocriene therapie en palbociclib, of continueren van (duale) HER2-blokkade met endocriene therapie alleen.3 De progressievrije overleving (de primaire uitkomstmaat) was 44,3 maanden in de palbociclibgroep en 29,1 maanden in de controlegroep. Een enorm indrukwekkend resultaat, en ook een duidelijk signaal dat we de HR-positieve patiënten binnen de HER2-positieve borstkanker echt als een andere groep moeten beschouwen. Belangrijk is dus dat volgend op de inductietherapie volgens het CLEOPATRA-schema tijdens de onderhoudstherapie naast duale HER2-gerichte therapie, standaard ook endocriene therapie is toegepast. Dit kunnen we morgen al in de dagelijkse praktijk toepassen.
Referenties
1. Louis F, et al. SABCS 2024: abstr RF1-03.
2. Malorni L, et al. SABCS 2024: abstr RF1-02.
3. Metzger O, et al. SABCS 2024: abstr GS2-12.
In een podcast bespreken prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook een tweetal studies naar immunotherapie toegevoegd aan HER2-blokkade: de DTP- en neoHIP-studie.* Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
*Bij de bespreking van de TRAIN-3 studie werd in de podcast gezegd dat 235 patiënten waren geïncludeerd, dat had moeten zijn 235 HR-negatieve patiënten. Bij de genoemde percentages patiënten ten aanzien van het aantal ontvangen kuren werd alleen aan die van de HR-negatieve patiënten gerefereerd.