APOBEC3-enzymen vormen een belangrijk mutageen proces voor het ontstaan van therapieresistentie bij borstkanker. De APOBEC3-signatuur is vaak al aanwezig voor behandeling en kan mogelijk dienen als biomarker en doelwit voor therapie. Dat blijkt uit onderzoek dat dr. Avantika Gupta (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de SABCS 2024.
Mutatiesignaturen kunnen aanwijzingen geven over de onderliggende evolutie van borstkanker. Dit kan helpen bij de identificatie van biomarkers en targets die een rol spelen bij metastasering en het ontstaan van resistentie. Single base substitution (SBS)-signaturen zijn sets van DNA-varianten waarbij een enkele nucleotide is vervangen.
Bij borstkanker worden vaak SBS2- en SBS13-signaturen gevonden, die allebei geassocieerd zijn met de activiteit van APOBEC-enzymen. Deze enzymen, met name APOBEC3, zijn cytosine-deaminases die C>G- of C>T-mutaties kunnen veroorzaken.
“Om de klinische en biologische implicaties van APOBEC-mutagenese in borstkanker te kunnen begrijpen, richtten we ons op een groot cohort van bijna 4.000 samples van 3.117 patiënten met borstkanker”, vertelde Avantika Gupta. Naast de tumorsamples werden ook van iedere patiënt gematchte normale samples gesequencet. Daarnaast was gedetailleerde klinische informatie beschikbaar met lange follow-up.
Bij alle subtypen
Bij 2.737 patiënten uit het cohort konden mutatiesignaturen bepaald worden. “APOBEC3-signaturen kwamen vaak voor bij alle subtypen van borstkanker. Bovendien zagen we een verrijking van APOBEC3-signaturen in gemetastaseerde en post-behandelingssettings vergeleken met onbehandelde primaire settings bij zowel HR+ als triple-negatieve borstkanker. Dit wijst op een associatie met gevorderde ziekte”, aldus Gupta.1
In een set patiënten met gemetastaseerde HR+/HER2- borstkanker zagen de onderzoekers dat bij 87% van de patiënten met een dominante APOBEC3-signatuur deze al voor behandeling aanwezig was. “Bij HR+ gemetastaseerde borstkanker hadden patiënten met APOBEC3-dominante tumoren een slechtere progressievrije overleving na eerstelijns endocriene therapie en CDK4/6-remmers. Dit suggereert dat de genomische instabiliteit die wordt veroorzaakt door APOBEC3 bijdraagt aan resistentie.”
Mutaties in driver-genen
Onderzoek in cellijnen liet zien dat borstkankercellen met APOBEC3 snel resistentie verwerven tegen verschillende therapieën, zoals CDK4/6-remmers, oestrogeenreceptor-degraders en HER2-tyrosinekinaseremmers. Sequencing van resistent geworden cellijnen liet zien dat er mutaties waren ontstaan in drivergenen. Daaronder een mutatie in RB1 die ervoor zorgde dat cellen ongevoelig werden voor PI3K-remming. Dezelfde mutatie in RB1 werd ook teruggevonden bij APOBEC3-dominante patiënten.
“Op dit moment zijn er nog geen therapieën gericht tegen APOBEC3 in de kliniek beschikbaar, daarom richtten we ons op biomarkers die mogelijk verrijkt zijn in APOBEC3-dominante populaties, en gebruikt kunnen worden als indicatoren voor bestaande doelgerichte therapie”, zei Gupta. Ze zagen een verrijking van oncogene mutaties in PIK3CA in de APOBEC3-dominante populatie, en PIK3CA was in deze populatie ook vaker dubbel gemuteerd. “Deze tumoren zouden dus gevoeliger kunnen zijn voor PIK3CA-remmers.”
Een groot deel van de APOBEC3-tumoren had een hoge tumormutatielast. Gupta: “Interessant genoeg zagen we dat APOBEC3-dominante patiënten een hoge mate van ziektecontrole vertoonden na zes maanden als ze in de eerste of tweede lijn waren behandeld met anti-PD-1-immunotherapie. APOBEC3 zou tumoren gevoeliger kunnen maken voor immunotherapie; deze hypothese testen we momenteel in preklinische en klinische settings.”
Referentie
1. Gupta A, et al. SABCS 2024: abstr GS2-11.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
