Voor de tweede keer dit decennium is de Nederlandse richtlijn voor acute myeloïde leukemie herzien – een noodzakelijke update als gevolg van de vele ontwikkelingen in de diagnostiek en therapie. De herziene richtlijn incorporeert het nieuwe ICC- en WHO-classificatiesysteem en spreekt zich uit over de plaats van nieuwe behandelopties zoals quizartinib en een hypomethylerend medicijn in combinatie met venetoclax of ivosidenib. Ook zijn de aanbevelingen voor het vaststellen van een familiaire predispositie uitgebreid. Eerste auteur dr. Saskia Klein, internist-hematoloog in het UMC Groningen, licht de belangrijkste veranderingen toe.
Het is vier jaar geleden dat de vorige update van de richtlijn voor acute myeloïde leukemie (AML) werd geautoriseerd. Gezien de snelle en veelomvattende ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van AML besloot de HOVON-leukemiewerkgroep dat het nodig was om de richtlijn in zijn geheel opnieuw tegen het licht te houden.1 Saskia Klein licht toe: “Er is gekozen om een volstrekt nieuwe richtlijn te schrijven, omdat er zoveel nieuw was dat eigenlijk alle modules herzien moesten worden. In 2022 zijn de nieuwe classificaties van de WHO en van de ICC er gekomen, en ook zijn er in de afgelopen vier jaar weer nieuwe middelen bij gekomen. Dit was zo uitgebreid dat we tot de conclusie kwamen dat we de hele richtlijn moesten veranderen. In de toekomst willen we de richtlijn wel modulair, en daarmee sneller, aanpassen aan nieuwe ontwikkelingen.”
Een van de belangrijkste veranderingen ten opzichte van de vorige richtlijn is het gebruik van een geüpdatete methode om AML te classificeren. De werkgroep geeft hierbij de voorkeur aan het ICC-classificatiesysteem boven de WHO-classificatie, vertelt Klein. “Helaas hebben twee verschillende groepen zich over de nomenclatuur gebogen met dus twee verschillende classificaties tot gevolg. Wij hebben als werkgroep ervoor gekozen om primair te werken met de ICC-classificatie. Deze classificatie is naar ons inzicht net wat completer en wat makkelijker werkbaar. Want in de ICC-classificatie is niet alleen de genetische afwijking benoemd, maar is zowel het locus als het aangedane gen benoemd.”
Klein: “Een tweede punt is dat de ICC-classificatie een soort hiërarchie kent. Je begint met het bepalen of er een afwijking is in TP53, en kijkt vervolgens naar mutaties die wijzen op een myelodysplasie-gerelateerde aandoening. Als die er niet zijn, stap je over naar de cytogenetische afwijkingen. Als extra heeft de ICC-classificatie een classifier oftewel diagnostische toevoeging, die aangeeft of de ziekte voortkomt uit een eerdere behandeling, ander ziektebeeld of predispositie. Daarnaast sluit de ELN-risicoclassificatie goed aan op de ICC-classificatie. Dat is belangrijk, omdat de diagnose als het ware een vervolg krijgt in de risicoclassificatie.”
ELN-risicoclassificatie nauwkeuriger
In de richtlijn wordt net als voorheen voor de risicoclassificatie verwezen naar de ELN-classificatie. Deze is sinds de vorige richtlijn aangepast. Klein: “We hebben nu naast de bestaande ELN-classificatie van 2022 een nieuwe risicoclassificatie voor de patiënten die in aanmerking komen voor niet-intensieve therapie. En er is een risicoclassificatie van eigen bodem voor patiënten van 60 jaar en ouder, die wat beter discrimineert bij het gebruik van intensieve therapieën. Er is kortom meer nuancering aangebracht in de risicoclassificatie.”
Voor patiënten die in klinische studies worden behandeld, wordt de risicoclassificatie van de betreffende studie aangehouden. Buiten studieverband geldt de ELN 2022-risicoclassificatie voor patiënten die met intensieve therapie behandeld worden en de ELN 2024-risicoclassificatie voor patiënten die met minder intensieve therapie behandeld worden.
Meer therapeutische opties
Ook de therapeutische opties zijn in een aantal situaties veranderd. Zo is er voor nieuw-gediagnosticeerde patiënten die fit genoeg zijn voor intensieve therapie de mogelijkheid om te behandelen met (intensieve chemotherapie plus) quizartinib. Klein: “In de eerdere richtlijn was al een mogelijkheid om intensieve chemotherapie te combineren met de FLT3-remmer midostaurine. Nu is daar het middel quizartinib bij gekomen voor een geselecteerde, FLT3-positieve patiëntenpopulatie; patiënten jonger dan 60 jaar met de FLT3-ITD-mutatie, dus niet met de TKD-mutatie. Dat hebben we bewust heel voorzichtig geformuleerd, omdat er met quizartinib wel meer bijwerkingen kunnen optreden.”
Verder beveelt de richtlijn, zoals gebruikelijk, aan om patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML zo veel mogelijk te behandelen in studieverband, vertelt Klein. “Als er een trial is waarvoor patiënten in aanmerking komen, is het streven om patiënten daarin te includeren. Dat is voor de intensieve behandeling binnenkort de HOVON 501-studie, waarin venetoclax wordt toegevoegd aan intensieve chemotherapie bij nieuw-gediagnosticeerde AML-patiënten.”
Niet-intensief
In de aanbevelingen voor patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve therapie, hebben de meeste aanpassingen plaatsgevonden. Zo is voor patiënten zonder IDH1- of TP53-mutatie de aanbevolen behandeling een hypomethylerend middel (azacitidine of decitabine) in combinatie met venetoclax. Bij patiënten met een IDH1-mutatie geeft de richtlijn de voorkeur aan azacitidine gecombineerd met ivosidenib, omdat dit, hoewel niet head-to-head vergeleken, een betere overleving lijkt te geven dan azacitidine met venetoclax.
Klein: “Bij patiënten met een IDH1-mutatie die niet met intensieve therapie behandeld worden, verdient de combinatie azacitidine met ivosidenib de voorkeur, omdat er daarbij minder neutropenie gezien wordt en omdat de uitkomsten beter lijken. In de overige gevallen adviseren wij een hypomethylerend middel plus venetoclax. Met uitzondering van de patiënten met een TP53-mutatie; zij hebben geen voordeel van de toevoegingen en krijgen dus alleen een hypomethylerend middel. Dat stond eerder nog niet in de richtlijn.”
In de aanbevelingen over de behandeling van gerecidiveerde of refractaire AML zijn relatief weinig aanpassingen gedaan. Klein: “Hierbij geldt dat indien een patiënt nog geen allogene stamceltransplantatie heeft gehad, deze optie overwogen dient te worden als de patiënt geschikt is. Heeft er eerder een transplantatie plaatsgevonden, dan is een donorlymfocyteninfusie (al dan niet met cytoreductie) een optie. Daarbij moet je goed kijken naar de eerdere behandeling die een patiënt heeft gehad. Als iemand een intensieve behandeling heeft gehad, kan worden gekozen voor een niet-intensieve behandeling. Maar op dit moment wordt venetoclax als toevoeging aan azacitidine nog niet vergoed in de recidiefsetting, net als ivosidenib. Dat zijn alleen eerstelijnsmiddelen. Uitbreiding van het indicatiegebied is aangevraagd voor de combinatie azacitidine en venetoclax.”
MRD-gestuurd behandelen
Andere ontwikkelingen die momenteel in opkomst zijn bij de behandeling van AML, zoals behandelen op geleide van de meetbare restziekte (MRD), zijn deels opgenomen in de richtlijn. Daar waar in studies duidelijke voordelen zijn gevonden voor deze benadering, wordt dit aangeraden, vertelt Klein, maar dat is slechts in beperkte mate het geval. “Dat staat voor zover dat goed is onderbouwd in de richtlijn, zoals bij patiënten met een NPM1-mutatie die na twee intensieve behandelkuren MRD-negatief zijn. De vraag is altijd welke drempelwaarde je hierbij moet gebruiken.”
Familiaire predispositie
Ook bevat de herziene richtlijn extra aanbevelingen over het bepalen van de aanwezigheid van een genetische predispositie, onder meer op het gebied van moleculair onderzoek. Hiermee moet al rekening worden gehouden tijdens de anamnese, benadrukt Klein. “Bij iedere patiënt zou je bij diagnose bepaalde dingen moeten uitvragen, bijvoorbeeld of er in de familie hematologische of andere maligniteiten voorkomen. Ook moet je letten op aanwijzingen voor een mogelijke familiaire predispositie, zoals snel grijs worden of afwijkingen van de nagels of huid. Verder doen we aanbevelingen voor moleculair onderzoek en zou getest moeten worden op een RUNX1-, DDX41-, GATA2- of een andere specifieke mutatie passend bij predispositiesyndromen die anamnestisch waarschijnlijk lijken. Niet alle afwijkingen in moleculair onderzoek zijn echter daadwerkelijk ‘pathogeen’; in de algemene populatie vinden we ook bepaalde mutaties, maar die zijn niet noodzakelijkerwijs geassocieerd met een hoger risico op ziekte. Omdat we daar nog niet voldoende van weten, kunnen we niet overal harde uitspraken over doen.”
Referentie
1. Richtlijn AML. 10 juni 2025. Te raadplegen via publicatie.hematologienederland.nl/richtlijnen/aml-2/
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
