Nucleair geneeskundige dr. Arthur Braat (UMC Utrecht) gaat met een subsidie van KWF Kankerbestrijding onderzoek doen naar de toepassing van radioactief astatine-211 bij patiënten met recidiverend glioblastoom. De komende vier jaar zal een dosisescalatiestudie uitgevoerd worden, met de bedoeling om daarna klinisch fase 2-onderzoek te doen. Er is dringend behoefte aan nieuwe behandelopties, omdat de prognose bij glioblastoom nog immer slecht is.
“Na twee jaar leeft nog ongeveer 20% van de patiënten met een glioblastoom. In de afgelopen veertig jaar is volgens data van de Nederlandse Kankerregistratie de overleving nog niets verbeterd. De huidige behandeling – bestaande uit chirurgie, radiotherapie en onder meer temozolomide – is zwaar en de recidiefkans is groot. Daarom is er sterke behoefte aan nieuwe behandelingen”, zo schetst Arthur Braat in vogelvlucht de stand van zaken rondom glioblastoom.
Jodium-131
Veelbelovend is Jodium-131, dat is gekoppeld aan een endogeen eiwit, fenylalanine ([131I]-IPA), per infuus wordt gegeven en zelf via de bloedbaan zijn weg zoekt naar de hersentumor. Diverse studies toonden positieve tumoreffecten bij patiënten met recidiverende glioblastomen.1,2 Verder wordt radioactief jodium in de kliniek gebruikt bij andere maligniteiten, zoals schildkliercarcinoom, feochromocytoom en paraganglioom. Maar dit radiofarmacon kent diverse nadelen, geeft Braat aan.
“Jodium-131 geeft bèta- en gammastraling af en de halfwaardetijd is relatief lang, acht dagen, waardoor aanvullende maatregelen nodig zijn om familieleden en zorgverleners in het ziekenhuis te beschermen. Er is een ziekenhuisopname van vijf dagen nodig en thuis moeten geliefden een week lang afstand houden. Dat heeft negatieve gevolgen voor de kwaliteit van leven.”
Astatine-211
Daarom bezon de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het UMC Utrecht zich op een overstap naar radionucliden die alfastraling uitzenden en deze nadelen niet kennen, vertelt Braat. “Aanvankelijk keken we hierbij naar de radioactieve isotoop actinium-225, een alfastraler. Voor de productie hiervan zijn we echter momenteel sterk afhankelijk van Rusland. Door onder meer de oorlog met Oekraïne is dat lijntje verstoord en door de sterk toegenomen vraag internationaal, zijn er veel tekorten van actinium-225. En zo kwamen we uit bij de radioactieve isotoop astatine-211, een alfastraler met een korte halfwaardetijd van ongeveer zeven uur. Deze korte halfwaardetijd is wel iets waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling: na productie moet astatine snel verwerkt worden tot een geneesmiddel en relatief snel daarna worden ingespoten. Astatine-211 is via diverse centra in Europa goed beschikbaar. Verschillende academische ziekenhuizen in Europa hebben een cyclotron waarmee astatine kan worden geproduceerd. De productie is geen gemakkelijk proces, maar er is een procedure waarmee astatine met een hoog rendement van het target kan worden gehaald. Een target is een stuk metaal uit de grond waarin bismut zit. Dat wordt met elektronen beschoten, zodat het radioactieve astatine wordt gevormd.”
Instabiel
Astatine-211 werd voor het eerst gesynthetiseerd op de Universiteit van Californië in 1940 en het eerste rapport van behandeling hiermee bij mensen dateert uit 1954. Omdat astatine geen stabiele of lang bestaande isotopen heeft, is het genoemd naar het oude Griekse woord astatos, wat ‘instabiel’ betekent. Het is extreem radioactief. Astatine wordt vaak het zeldzaamste element op aarde benoemd, omdat de isotopen 214-219 in de natuur alleen gevonden worden in de aardkorst in evenwicht met uranium. Aanzienlijke hoeveelheden astatine kunnen in cyclotrons worden geproduceerd.3
Sinds de eerste behandeling in 1954 zijn tientallen jaren voorbijgegaan, waarin weinig vooruitgang is geboekt met klinische toepassingen. Een reviewartikel geeft een overzicht van de studies die in de loop der jaren gedaan zijn naar astatine-211.3 Braat: “Astatine als isotoop voor radiofarmaca is dus zeker geen nieuw idee. De geringe vooruitgang van astatine in de kliniek tot nog toe komt door een patstelling tussen de academie en het bedrijfsleven: producenten zeggen dat officiële klinische toepassingen ontbreken en de academie stelt dat de logistiek lastig is. En dat laatste is zeker een uitdaging om astatine operationeel te krijgen voor toepassing in klinische studies.”
Infrastructuur
Die uitdaging heeft de afdeling Nucleaire Geneeskunde de afgelopen jaren opgepakt, vertelt Braat. “Het UMC Utrecht heeft geïnvesteerd in een infrastructuur waarmee we astatine-211 gereedmaken voor toepassing bij patiënten met glioblastoom ten behoeve van klinisch onderzoek. Na de nodige investeringen uit eigen zak zijn we nu in staat om radiofarmaca met astatine-211 volgens de eisen van Good Manufacturing Practice (GMP) te gaan produceren.” Hierbij wordt astatine gekoppeld aan het endogene eiwit fenylalaline ([211At]-APA). Fenylalanine wordt via de large amino acid transporter-1 (LAT1) over de bloed-hersenbarrière en vervolgens de tumorcellen in getransporteerd. Via LAT1 wordt ook het radioactieve diagnosticum [18F]-fluorethyltyrosine (FET) de glioomcellen binnengebracht. Daarmee wordt voorafgaand aan de behandeling met [211At]-APA de plaats en het volume van de tumor bepaald.1
“We zijn blij met de financiering van KWF Kankerbestrijding, waardoor het mogelijk is om te starten met klinisch onderzoek naar de toepassing van [211At]-APA”, zegt Braat.
Fase 1-studie
De komende vier jaar gaat er een fase 1-dosisescalatiestudie lopen. “Deze studie is gericht op toxiciteit. We gaan in principe vier cohorten van drie patiënten includeren, waarbij elk achtereenvolgend cohort een steeds hogere dosering [211At]-APA krijgt. Het radiofarmacon wordt intra-arterieel toegediend via de lies. Het laatste cohort kan worden geëxpandeerd.
Patiënten met een recidief na eerstelijnsbehandeling of tweedelijnsbehandeling kunnen meedoen met de studie. In het eerste jaar gaan we de infrastructuur voor de [211At]-APA-productie verder verfijnen en borgen. Verder wachten we nog op goedkeuring van de METC. In het eerste kwartaal van 2026 hopen we de studie te kunnen openen voor patiënten en in 2030 verwachten we de resultaten te hebben. Zijn die gunstig, dan starten we daarna een klinische fase 2-studie.”
Koploper
Volgens Braat is het UMC Utrecht in Nederland koploper bij het onderzoek naar klinische toepassingen van astatine-211. “Bij mijn weten zijn er nog geen andere centra in ons land die de productie van [211At]-APA kunnen uitvoeren.” Uniek is ook het onderzoek naar [211At]-APA bij gliomen. Zover bekend wordt dat ook niet op andere plaatsen gedaan.
Wel is er onderzoek gaande naar het gebruik van astatine-211 bij andere indicaties. “Zo ben ik ook betrokken bij een onderzoek in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie naar astatine-211 gekoppeld aan meta-astatobenzylguanidine ([211At]-MABG) voor de behandeling van neuroblastomen bij kinderen. Dit wordt gefinancierd vanuit de Maarten van der Weijden Foundation en Villa Joep.”
Op dit moment is Japan het verst met onderzoek naar astatine-211. In het Osaka University Hospital wordt 211At-natriumastatine onderzocht bij patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker en in de Fukushima Medical University loopt een onderzoek naar [211At]-MABG bij patiënten met maligne feochromocytoom en paraganglioom.3 Braat hoopt dat dergelijke onderzoeken ertoe zullen leiden dat het minder praktische radioactieve jodium uiteindelijk van het toneel verdwijnt.
Referenties
1. Pichler J et al. Neurooncol Adv 2024;6:vdae130.
2. Baum RP et al. Nucl Med Mol Imaging 2011;45:299-307.
3. Albertsson P et al. Front Med (Lausanne) 2023;9:1076210.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
