Tijdens twee sessies van het 22e Bossche Mamma Congres werd (weer eens) duidelijk dat de Nederlandse oncologische wereld soms een andere kijk heeft op het opzetten van klinische studies en het vertalen van studieresultaten naar de dagelijkse klinisch praktijk dan de rest van de wereld.
Het waren de sessie over de neoadjuvante behandeling van triple-negatieve borstkanker (TNBC) en sessie over nieuwe behandelingen voor gemetastaseerde borstkanker waarin ‘Nederland’ de degens kruiste met de rest van de wereld. Die laatste werd hierbij vertegenwoordigd door medisch oncoloog prof. dr. Nadia Harbeck (München, Duitsland). Haar collega prof. dr. Sara Hurwitz (Seattle, Verenigde Staten) moest helaas verstek laten gaan wegens “political issues in the USA”. Vertegenwoordigers van de Nederlandse visie waren respectievelijk internist-oncoloog dr. Marleen Kok en haar collega prof. dr. Gabe Sonke (beiden Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).
KEYNOTE-522
Kok en Harbeck bespraken in hun voordrachten beiden de ontwikkelingen in de behandeling van TNBC en de mogelijkheden tot de-escalatie daarvan. Kok ging daarbij met name in op de betekenis van de tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). De aanwezigheid van (veel) TIL’s in de tumor is geassocieerd met een gunstige prognose. In de vorig jaar gestarte OPTImaL-studie gaat men na of het mogelijk is bij patiënten met stadium I-TNBC en een hoge TIL-score de adjuvante chemotherapie (nu nog wereldwijd de standaard) weg te laten zonder verlies van overleving (en hopelijk met winst in kwaliteit van leven).1 Zowel patiënten (pT1a-c) met als zonder officiële chemotherapie-indicatie dan wel wens kunnen meedoen aan de OPTImaL-studie.
Harbeck besprak de opkomst van de immunotherapie als behandeling voor vroegstadium-TNBC. Daarbij zijn met name de uitkomsten van de KEYNOTE-522-studie van belang.2 Deze toonde aan dat een perioperatieve behandeling met pembrolizumab (plus preoperatieve chemotherapie) leidt tot een toename van de vijfjaarsoverleving van 81,7% naar 86,6%. Deze behandeling is al enkele jaren geleden opgenomen in de ESMO-richtlijn voor TNBC en behoort sinds kort in Nederland ook tot de vergoede zorg.
Nederlandse visie
Kok en Harbeck discussieerden vervolgens over de waarde van het behoud van het adjuvante deel van de immunotherapie. Is dit (bij alle patiënten) nodig voor de overlevingswinst of is de neoadjuvante behandeling (voor een deel van de patiënten) voldoende? Harbeck stelde dat niet bewezen is dat adjuvant pembrolizumab veilig kan worden weggelaten. Zolang dat niet is aangetoond, verdient de adjuvante behandeling de voorkeur, stelde zij. Zij wees er daarbij op dat tijdens de St.Gallen International Breast Cancer Conference afgelopen voorjaar 90% van het panel vóór het continueren van pembrolizumab na de operatie stemde.
Kok daarentegen vond dat de opzet van de KEYNOTE-522-studie het niet mogelijk maakt te concluderen dat ook de adjuvante behandeling met pembrolizumab bijdraagt aan de behaalde overlevingswinst. Zeker voor de patiënten met een pathologisch complete respons (pCR), waarbij exploratieve analyses hebben laten zien dat de toegevoegde waarde van neoadjuvante plus adjuvante pembrolizumab minder dan 1% is, zal de waarde van het adjuvante deel dus ook minder dan 1% zijn. Daar komt nog bovenop dat er steeds meer wetenschappelijk bewijs is dat het neoadjuvante deel van immunotherapie veel effectiever is. Pas pembrolizumab toevoegen aan de adjuvante behandeling als er stevig bewijs voor significante toegevoegde waarde in die setting is, verwoordde zij de ‘Nederlandse visie’. Je hoeft in de klinische praktijk de opzet van de registratiestudie niet per se klakkeloos te kopiëren, stelde Kok. In de Nederlandse PLANET-studie wordt straks de waarde van de adjuvante behandeling met pembrolizumab verder onderzocht bij patiënten die na chemo-immunotherapie geen pCR hebben. Desgevraagd vertelde Harbeck dat het in Duitsland niet mogelijk zou zijn een studie als PLANET uit te voeren.
Nieuwe standaard
Een vergelijkbare discussie ontvouwde zich in de sessie over de ontwikkelingen in de behandeling van gevorderd stadium, HER2-positieve borstkanker. Harbeck schetste hierbij de weg vanaf de CLEOPATRA-studie (dubbele HER2-blokkade met trastuzumab en pertuzumab) via de PATINA-studie (toevoeging van de CDK4/6-remmer palbociclib aan de standaardbehandeling) naar de komst van HER2-gerichte antilichaam-geneesmiddelconjugaten, zoals trastuzumab deruxtecan (T-DXd).3,4 Van T-DXd werden tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting de data gepresenteerd van de DESTINY-Breast09-studie.5 Deze studie liet zien dat een eerstelijnsbehandeling met T-DXd plus pertuzumab tot een langere progressievrije overleving leidt dan behandeling met de standaardtherapie (taxaan, trastuzumab, pertuzumab). Op grond hiervan werd door de onderzoekers gesteld dat T-DXd de nieuwe standaard voor eerstelijnsbehandeling zou moeten worden.
Vraag niet beantwoord
Sonke was het daar niet mee eens. Hij stelde dat de studie helemaal (nog) niet aantoont dat T-DXd in de eerste lijn beter is dan T-DXd in de tweede lijn. Die conclusie kun je alleen trekken als alle patiënten in de controlearm na progressie een behandeling met T-DXd krijgen en er dan een verschil in algehele overleving (OS) ontstaat ten gunste van T-DXd in de eerste lijn. Immers, T-DXd geeft ook in tweede lijn en zelfs daarna nog OS-winst. In de DESTINY-Breast09-studie is echter slechts 10% van de patiënten uit de controlearm in tweede lijn behandeld met T-DXd. De nog niet mature OS-data laten geen verschil zien tussen beide armen.
De DESTINY-Breast09-studie is volgens Sonke weer een voorbeeld van een studie waarvan de opzet zodanig is dat de belangrijkste vraag voor de klinische praktijk niet beantwoord wordt. Dat T-DXd een effectief geneesmiddel is, is al in eerdere studies aangetoond. Als je wilt weten of T-DXd effectiever is in de eerste lijn dan in de tweede lijn, dan moet je een verplichte cross-over in de studie inbouwen, stelde hij. Zoals in de Nederlandse SONIA-studie gebeurde, waardoor deze studie kon aantonen dat eerstelijnsbehandeling met een CDK4/6-remmer niet leidt tot een langere OS dan tweedelijnsbehandeling (maar wel tot meer bijwerkingen en meer kosten).6 In Nederland is T-DXd in de eerste lijn beschikbaar in de ANISE-studie voor patiënten met oligogemetastaseerde ziekte.
Betere opzet nodig
Een vergelijkbaar probleem speelt er volgens Sonke bij de SERENA-6-studie; een studie die tijdens het ASCO-congres gepresenteerd werd als game changer.7 De studie liet zien dat bij patiënten met gevorderde, ER-positieve borstkanker overstappen van een aromataseremmer naar camizestrant, een selectieve oestrogeenreceptor-degrader, op het moment van het verschijnen van ESR1-mutaties in het circulerend tumor-DNA (ctDNA) – zonder klinische of radiologische progressie – tot een langere progressievrije overleving leidde dan het continueren van de aromataseremmer. Eveneens een potential new treatment strategy, aldus de betrokken onderzoekers. Ook in deze studie ontbrak echter in de controlearm de verplichte cross-over naar camizestrant, oordeelde Sonke. Hierdoor blijft onduidelijk of vroeg overstappen (op het moment van ESR1-mutaties in het ctDNA) beter is dan later overstappen (bij klinische of radiologische progressie). Hij pleitte ervoor toekomstige klinische studies zodanig te ontwerpen dat zij daadwerkelijk antwoord geven op belangrijke klinische vragen. Common Sense Oncology kan daarbij behulpzaam zijn.8
Referenties
1. OPTImaL-studie. Te raadplegen via www.boogstudycenter.nl/studies/studie-overzicht/optimal/
2. Schmid P, et al. N Engl J Med 2024;391:1981-91.
3. Swain SM, et al. N Engl J Med 2015;372:724-734.
4. Metzger O, et al. SABCS 2024: abstr GS2-12.
5. Tolaney S, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA1008.
6. Sonke GS, et al. Nature 2024;636:474-80.
7. Bidard FC, et al. N Engl J Med 2025 Jun 1. DOI: 10.1056/NEJMoa2502929. Online ahead of print.
8. Common Sense Oncology. Te raadplegen via commonsenseoncology.org
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
