De resultaten met CAR-T-celtherapie in de recidiefsetting bij multipel myeloom zijn prachtig, vinden internist-hematologen dr. Wilfried Roeloffzen (UMC Groningen) en prof. dr. Sonja Zweegman (Amsterdam UMC). Ze geven een update over de stand van zaken en vertellen over de voorbereiding van een Nederlandse fase 3-studie met CAR-T-celtherapie na twee tot vier lijnen van behandeling bij multipel myeloom.
In de afgelopen decennia zijn veel nieuwe combinatietherapieën ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom (MM), die de overleving aanzienlijk hebben verbeterd. Desondanks worden vrijwel alle patiënten refractair nadat ze behandeld zijn met de huidige in Nederland beschikbare middelen, en hebben dan slechte vooruitzichten. “CAR-T-celtherapie en bispecifieke antilichamen zijn echte game changers gebleken”, aldus Wilfried Roeloffzen. Bij CAR-T-celtherapie worden T-cellen van de patiënt in het laboratorium gemodificeerd met een chimere antigeenreceptor (CAR), waardoor de T-cellen na teruggave in het lichaam naar de kankercel toe worden geleid en deze doden.
Veelbelovende resultaten bij MM
CAR-T-celtherapie bij MM werd allereerst in latere lijnen van therapie onderzocht, vertelt Sonja Zweegman. In de fase 1b/2-studie CARTITUDE-1 resulteerde behandeling met ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), een CAR-T-celproduct gericht tegen BCMA, in een mediane progressievrije overleving (PFS) van 34,9 maanden bij een uitgebreid voorbehandelde populatie met gerecidiveerd/refractair MM (RRMM).1 Het eveneens tegen BCMA gerichte CAR-T-celproduct idecabtagene vicleucel (ide-cel) leidde in de fase 1b/2-KarMMa-studie tot een PFS van 8,8 maanden.2
“Met andere beschikbare therapieën zou je ongeveer vier tot zes maanden verwachten, dus CAR-T-celtherapie zorgt duidelijk voor verbetering”, aldus Zweegman. “Deze twee CAR-T-celproducten zijn in Nederland nog niet beschikbaar, cilta-cel komt hopelijk snel beschikbaar in Nederland voor behandeling na drie eerdere therapielijnen.”
In fase 3-studies in eerdere lijnen resulteerde CAR-T-celtherapie in een belangrijke verbetering van de uitkomsten ten opzichte van standaardzorg bij patiënten met RRMM. Bij patiënten die waren behandeld met twee tot vier eerdere therapielijnen leidde behandeling met ide-cel tot een mediane PFS van 13,8 maanden versus 4,4 maanden met standaardzorg.3 In een studie met cilta-cel bij lenalidomide-refractaire patiënten die met één-drie eerdere therapielijnen waren behandeld, werd de mediane PFS niet bereikt ten opzichte van 11,8 maanden met standaardzorg (bij een follow-up van 15,9 maanden).4
Nederlandse fase 3-studie
De productie van CAR-T-cellen vindt momenteel plaats binnen de farmaceutische industrie die de betreffende CAR-T-celproducten ontwikkeld hebben, maar er zijn ook een aantal academische initiatieven, onder andere in China, Israël en Spanje, vertelt Roeloffzen. “Onderzoekers in Barcelona hebben een CAR-T-celproduct ontwikkeld gericht tegen BCMA voor MM. In een academische multicenter, eenarmige studie bij zestig patiënten met intensief voorbehandeld MM zagen ze met dit CAR-T-celproduct een PFS van 15,8 maanden.”5
Het plan is nu om dit product, ARI0002h (cesnicabtagene autoleucel; cesni-cel), in Nederland in een fase 3-setting te gaan evalueren bij patiënten met RRMM, met ondersteuning van een subsidie van ZonMw en Zorginstituut Nederland. In de studie zullen 126 patiënten gerandomiseerd worden tussen CAR-T-celtherapie en standaardzorg. Het gaat daarbij om patiënten die drie typen behandeling hebben gehad (proteasoomremmer, IMiD en anti-CD38) en refractair zijn op de laatste lijn van therapie, gelijkend op de inclusiecriteria van de KarMMa-3-studie.
“We willen aantonen of het CAR-T-celproduct beter is dan de standaardzorg, wat in deze fase meestal zal bestaan uit een op pomalidomide gebaseerd regime.” Naast respons en overleving zal ook gekeken worden naar de verdraagbaarheid, veiligheid, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit, benadrukt Zweegman. “Als we kunnen aantonen dat het product een vergelijkbare effectiviteit heeft als huidige producten, veilig en kosteneffectief is, zou het goed zijn om deze CAR-T-celtherapie een plek te geven in het therapeutisch arsenaal. Zo kunnen zoveel mogelijk patiënten in de wereld toegang krijgen tot CAR-T-celbehandeling.”
Point-of-care productie
De benodigde CAR-T-cellen voor deze studie zullen point-of-care gemaakt worden in het UMC Groningen. Dat heeft een aantal voordelen, zegt Roeloffzen: “De korte productietijd van zeven tot twaalf dagen verkleint het risico dat patiënten het product niet kunnen ontvangen door ziekteprogressie. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een grotendeels geautomatiseerde techniek (CliniMACS Prodigy), waarbij menselijk handelen in de verschillende processtappen wordt geminimaliseerd. Daarbij is dus minder menskracht nodig en is er ook een lager risico op contaminatie van het cellulaire product. Bovendien biedt het de kans om onze expertise verder uit te diepen en ervan te leren. Normaal sturen we de cellen voor bewerking op naar het centrale studielaboratorium en krijgen we een product terug. Nu kunnen we ook zelf onderzoek doen naar allerhande variabelen die bepalend zijn voor de effectiviteit van het product. Al met al komt dit de beschikbaarheid van CAR-T-celtherapie voor patiënten met MM ten goede.”
Zweegman vult aan: “We kunnen nu CAR-T-celtherapie aanbieden aan Nederlandse patiënten in eerdere lijnen van behandeling, waarvoor tot nu toe geen opties tot vergoede CAR-T-celtherapie zijn. Het is niet de bedoeling om te concurreren met de farmaceutische industrie, wij hopen van harte dat cilta-cel voor patiënten die al langer voorbehandeld zijn zo spoedig mogelijk beschikbaar komt in Nederland, om ook deze patiënten een waardevolle behandeling te bieden. We willen complementair zijn in de ontwikkeling van nieuwe CAR-T-celproducten – bijvoorbeeld om de ontwikkeling van resistentie te ondervangen – en nieuwe initiatieven komen niet zelden uit de academie. Verdere ontwikkeling vindt dan plaats bij de farmaceutische industrie. Wel is bekend dat de academische productie van CAR-T-cellen ongeveer 50-70% goedkoper is. Als het product net zo goed is, zou je tegen lagere kosten meer patiënten kunnen behandelen. Dat is van groot belang vanuit maatschappelijk perspectief. In veel landen wordt CAR-T-celtherapie nog niet vergoed en hebben patiënten in het geheel geen toegang, laat staan in landen met lage of middeninkomens.”
Point-of-care productie vereist wel de nodige mankracht, middelen en een goede infrastructuur. Roeloffzen: “Een dergelijke studie lukt alleen met vereende krachten, in samenwerking met de HOVON.”
Kosteneffectiviteit is ook een belangrijk punt met het oog op de maatschappelijke discussie over dure geneesmiddelen. “Met de komst van nieuwe geneesmiddelen zijn de kosten sterk toegenomen. Daar staat tegenover dat de algehele overleving van patiënten met MM in tien-vijftien jaar tijd is verdubbeld. We souperen met de behandeling van MM veel geld op, maar we brengen de patiënten ook echt een stuk verder”, stelt Roeloffzen. “CAR-T-cellen zijn net als veel andere nieuwe middelen kostbaar, maar leiden ook tot een langer leven met een betere kwaliteit van leven, en dat laatste is uniek”, vult Zweegman aan.
Betere kwaliteit van leven
“In deze studie zullen we de kwaliteit van leven ook meten”, vertelt Zweegman. Na de eenmalige gift van CAR-T-cellen vermindert de kwaliteit van leven tijdelijk in de eerste maand, maar daarna krijgen patiënten weer een kwalitatief goed leven terug, ziet Roeloffzen in de praktijk. “De kwaliteit van leven is zelfs beter dan bij voortdurende blootstelling aan een combinatietherapie zoals we die normaliter geven. Dit is momenteel de enige behandeling van MM die een verbetering van de kwaliteit van leven geeft, terwijl bij alle andere combinaties tot nu toe hoogstens geen negatieve impact werd gezien ten opzichte van de standaardtherapie. Dat komt waarschijnlijk doordat je na de eenmalige behandeling een langdurig behandelvrij interval hebt.”
Behandeling in een gespecialiseerd centrum is noodzakelijk, omdat het risico op complicaties reëel is. “Cytokinereleasesyndroom is over het algemeen redelijk goed te behandelen, maar de neurologische toxiciteit (ICANS) kan zeer ernstig zijn en vereist multidisciplinaire zorg en soms zelfs IC-opname. Soms zie je ook late neurologische toxiciteit, zoals hersenzenuwuitval en niet-reversibele moto-neurotoxiciteit. Dat laatste is voor cesni-cel nog niet beschreven, in tegenstelling tot voor andere CAR-T-celproducten. Cesni-cel lijkt minder acute bijwerkingen te geven, wat kan komen doordat je het gefractioneerd geeft. Met onze studie willen we kijken of dit CAR-T-celproduct een plek kan krijgen na twee tot vier lijnen behandeling bij MM, met alle genoemde voordelen”, besluit Roeloffzen.
Referenties
1. Lin Y, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 8009.
2. Munshi NC, et al. N Engl J Med 2021;384:705-16.
3. Ailawadhi S, et al. Blood 2024;144:2389-401.
4. San-Miguel J, et al. N Engl J Med 2023;389:335-47.
5. Fernandez de Larrea C, et al. J Clin Oncol 2024;42 (suppl 16): abstr 7544.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
