Toevoegen van de checkpointremmer pembrolizumab, zowel voor als na de operatie, aan de standaardbehandeling bij stadium III-wekedelensarcomen in de ledematen leidt tot een significante verbetering van de ziektevrije overleving. De tweejaars ziektevrije overleving stijgt van 52% naar 67%, blijkt uit de eerste resultaten van de internationale SU2C-SARC032-studie, die onlangs werden gepubliceerd in The Lancet.
De standaardbehandeling van stadium III-wekedelensarcomen in de ledematen bestaat uit een combinatie van radiotherapie en chirurgie. Bij ongeveer de helft van de patiënten met een grote (>5 cm), hooggradige stadium III-tumor ontstaat na verloop van tijd desondanks gemetastaseerde ziekte, waarbij chemotherapie de aangewezen vorm van behandeling is. De mediane overleving bij gemetastaseerd wekedelensarcoom bedraagt slechts één tot twee jaar. Dit betekent dat verbetering van de behandeling van de stadium III-tumoren, zodanig dat het risico op gemetastaseerde ziekte afneemt, zeer gewenst is.
Voortbordurend op aanwijzingen dat (een deel van de) gemetastaseerde wekedelensarcomen een respons vertonen op behandeling met de checkpointremmer pembrolizumab, werd in de SU2C-SARC032-studie (NCT03092323) de klinische waarde onderzocht van het perioperatief toevoegen van pembrolizumab aan de standaardbehandeling van stadium III-wekedelensarcomen in de ledematen.1
SU2C-SARC032-studie
De studie, uitgevoerd in twintig centra in Australië, Canada, Italië en de Verenigde Staten, includeerde 143 patiënten met een resectabel cT2N0M0 (tumorgrootte >5 cm), graad 2 of 3, niet-gedifferentieerd, pleiomorf sarcoom of ongedifferentieerd of pleiomorf liposarcoom in een van de ledematen, heup of schouder. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar standaardbehandeling (neoadjuvante radiotherapie en chirurgie) of neoadjuvante radiotherapie gecombineerd met neoadjuvant pembrolizumab (drie cycli: voor, tijdens en na de radiotherapie) gevolgd door chirurgie en een adjuvante behandeling met pembrolizumab (maximaal veertien cycli). Van de 143 geïncludeerde patiënten voltooiden er 127 (gelijkelijk verdeeld over beide studiearmen) de radiotherapie; deze patiënten vormden de gemodificeerde intention-to-treat (mITT)-populatie. De primaire uitkomstmaat van de studie is de ziektevrije overleving (DFS) in de mITT-populatie.
Betere DFS
Na een mediane follow-up van 43 maanden was de DFS bij de patiënten die waren behandeld met pembrolizumab (n=64) beter dan bij de patiënten in de controlearm (n=63). De geschatte tweejaars-DFS bedroeg 67% (90% BI 58-78) in de pembrolizumabarm tegenover 52% (90% BI 42-64) in de controlearm (HR 0,61; 90% BI 0,39-0,96; p=0,035). Subgroepanalyses wezen uit dat de winst in DFS door toevoegen van pembrolizumab aan de behandeling geheel is toe te schrijven aan de patiënten met graad III-tumoren (HR 0,57; 95% BI 0,31-1,03; p=0,06), tegenover HR 0,84 (95% BI 0,26-2,76; p=0,78) voor graad II-tumoren. De geschatte tweejaars algehele overleving was niet verschillend tussen beide behandelarmen: 88% (95% BI 80-97) bij behandeling met pembrolizumab tegenover 85% (95% BI 76-95) in de controlegroep. De betere DFS bij behandeling met pembrolizumab ging gepaard met een hoger risico op bijwerkingen van graad 3 of hoger (56% tegenover 31%).
Op grond van deze uitkomsten concluderen de auteurs dat het perioperatief toevoegen van pembrolizumab aan de standaardbehandeling een veelbelovende nieuwe behandeloptie is bij patiënten met stadium III-wekedelensarcomen in de ledematen, schouder of heup.
Referentie
1. Mowery YM, et al. Lancet 2024;404:2053-64.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Jos van der Hage, chirurg-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Laat ik beginnen met de onderzoekers te complimenteren met het feit dat ze deze gerandomiseerde studie hebben kunnen uitvoeren. Sarcomen zijn immers zeldzame tumoren; in Nederland bedraagt de incidentie circa 300-400 per jaar, waarvan de helft sarcomen in de ledematen. Gerandomiseerde studies die ook nog eens redelijk gepowerd zijn, tref je in dit vakgebied daardoor zelden aan. Dat gezegd hebbende, wil ik wel opmerken dat voor deze studie twintig centra in vier landen, waaronder de Verenigde Staten, zes jaar nodig hadden om 143 patiënten te includeren. Dat is dus net iets meer dan één patiënt per jaar per centrum. Gezien de incidentie van deze sarcomen zou dat toch sneller gekund moeten hebben. Een ander punt is dat de geïncludeerde populatie vrij heterogeen is. Om de studie voldoende gepowerd te krijgen, zijn pleiomorfe sarcomen en liposarcomen op een hoop gegooid.
De opzet van de studie is enigszins vergelijkbaar met die van de SWOG-studie bij melanoom: de standaardbehandeling aangevuld met drie cycli neoadjuvante behandeling met pembrolizumab en maximaal één jaar adjuvante behandeling met pembrolizumab vergeleken met de standaardbehandeling.1 Een nadeel van deze opzet is dat de studie geen inzicht geeft in het klinische effect van alleen een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab. Een ander punt is dat in Nederland, anders dan bijvoorbeeld in Italië en de Verenigde Staten, een adjuvante behandeling met chemotherapie geen standaardtherapie is wegens gebrek aan overtuigend bewijs van overlevingswinst door de adjuvante chemotherapie. Voor landen waar wel adjuvante chemotherapie wordt toegepast bij deze patiënten laat deze studie zien dat de bijwerkingen van de adjuvante behandeling met pembrolizumab minder ernstig zijn vergeleken met die van een adjuvante behandeling met doxorubicine en ifosfamide, de gebruikelijke vorm van chemotherapie in deze situatie.
Wat de uitkomsten van de studie betreft: de toevoeging van de neoadjuvante en adjuvante behandeling met pembrolizumab leidt tot een duidelijke winst in ziektevrije overleving na twee jaar, maar alleen bij de patiënten met een graad III-tumor. De studie laat geen winst zien in algehele overleving na twee jaar en ik verwacht ook niet dat bij een langere follow-up die winst wel zichtbaar gaat worden. Dat betekent, met de herziene PASKWIL-criteria in het achterhoofd, dat op basis van deze studie de adjuvante behandeling met pembrolizumab in Nederland geen positief advies zal krijgen van de NVMO-commissie BOM. Dat neemt niet weg dat de uitkomsten van deze studie een belangrijke observatie vormen binnen het onderzoek naar de behandeling van sarcomen. Immers, zoals ik al zei, zo vaak zien we niet uitkomsten van een gerandomiseerde studie in dit veld.
Ten slotte nog een opmerking over de potentiële winst van een verbeterde behandeling van sarcomen. Zoals de onderzoekers in hun artikel al stellen: ongeveer de helft van de patiënten ontwikkelt bij standaardbehandeling later gemetastaseerde ziekte. Dat wil dus zeggen dat de andere helft van de patiënten na de standaardbehandeling vrij blijft van gemetastaseerde ziekte. Voor elke nieuwe behandeling die het ontstaan van gemetastaseerde ziekte beter kan voorkómen geldt dus dat maximaal de helft van de patiënten daarvan zal kunnen profiteren. De andere helft ontwikkelt immers toch al geen gemetastaseerde ziekte. Dat betekent dat je minimaal de helft van de patiënten een behandeling aanbiedt waarvan ze geen voordeel, maar wel bijwerkingen gaan ondervinden.
Kortom, ik ben kritisch over de uitkomsten van deze studie, maar daarnaast vind ik het knap dat het de onderzoekers is gelukt binnen dit vakgebied een gerandomiseerde studie uit te voeren en te publiceren. Hulde daarvoor!
Referentie
1. Platel SP, et al. N Engl J Med 2023;388:813-23.