Er zijn aanwijzingen dat HIPEC een positief effect heeft op de immuunrespons tegen ovariumcarcinoom. Om dit verder te onderzoeken, stelde fysicus dr. Hans Crezee (Amsterdam UMC) samen met anderen een projectvoorstel op dat recentelijk werd gehonoreerd door KWF Kankerbestrijding. Crezee legt uit wat het doel, de opzet en mogelijke consequenties zijn van dit deels preklinische en deels klinische project.
Vrouwen met ovariumcarcinoom en metastasen in de buikholte worden standaard behandeld met neoadjuvante chemotherapie en chirurgie.1 Uit de resultaten van de OVHIPEC-1-studie bleek dat bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd stadium III-ovariumcarcinoom toevoeging van hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) aan neoadjuvante chemotherapie en chirurgie geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije en algehele overleving (RFS en OS).2 Tegelijkertijd werd er geen significante toename in toxiciteit geconstateerd. Recentelijk lieten geüpdatete resultaten zien dat de toevoeging van HIPEC ook na een mediane follow-up van 10,1 jaar geassocieerd was met een significant betere werkzaamheid en vergelijkbare toxiciteit.3
“Er is nu een discussie gaande over welk achterliggend werkingsmechanisme de grootste bijdrage levert aan deze verbeterde uitkomst. We weten bijvoorbeeld dat HIPEC in tumorcellen DNA-schade veroorzaakt en tegelijkertijd de herstelmechanismen voor DNA-schade verzwakt. Hierdoor kunnen de tumorcellen sneller doodgaan door apoptose en zijn ze ook gevoeliger voor therapieën die de herstelmechanismen nog verder verzwakken, zoals behandeling met PARP-remmers. In het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam loopt dan ook sinds kort de PROOV-studie, waarin bij patiënten met ovariumcarcinoom wordt onderzocht of HIPEC en PARP-remmers elkaars werkzaamheid kunnen verbeteren”, vertelt Hans Crezee.4
Immuunrespons
Naast het effect op herstelmechanismen voor DNA-schade heeft HIPEC een effect op de antitumor-immuunrespons. Zo liet preklinisch onderzoek zien dat in immuuncompetente muizen HIPEC geassocieerd was met een significant verminderde groei van ovariumcarcinoomcellen, in vergelijking met het effect in immuundeficiëntie muizen.5 Hierbij bleek HIPEC een positief effect te hebben op het aantal antigeenpresenterende dendritische cellen en macrofagen in het peritoneum.
Daarnaast bleek uit een klinische studie dat neoadjuvante chemotherapie in combinatie met HIPEC geassocieerd was met een toename van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) bij patiënten met gelokaliseerd hoog-risicosarcoom.6 Deze toename in TIL’s was op zijn beurt geassocieerd met een betere klinische uitkomst. De resultaten van een andere klinische studie bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom lieten zien dat het hebben van een klinische respons op HIPEC tegelijkertijd geassocieerd was met een verhoogde expressie van immuunrespons-geassocieerde genen en van PD-1 op cytotoxische CD8-positieve T-cellen.7
Naar aanleiding van bovenstaande bevindingen stelde Crezee, samen met collega’s dr. Arlene Oei en dr. Petra Kok van het Amsterdam UMC en onderzoekers dr. Willemien van Driel van het Antoni van Leeuwenhoek en prof. dr. Ofer Reizes van de Cleveland Clinic (Cleveland, Verenigde Staten), een voorstel op voor een project waarin bij ovariumcarcinoom de uitkomst onderzocht wordt van HIPEC in combinatie met immunotherapie.8 Dit projectvoorstel werd recentelijk gehonoreerd door KWF Kankerbestrijding.
KWF-project
Het project van Crezee en collega’s bestaat uit twee preklinische work packages en één klinisch work package. In het eerste preklinische work package zal met name onderzocht worden bij welke temperatuur en duur HIPEC met of zonder PD-1/PD-L1-remmers geassocieerd is met een optimale in-vitroactivering van immuuncellen. Vervolgens zullen in het tweede work package de effectiefste condities getest worden in muizen met ovariumcarcinoom. Crezee: “We weten dat chemotherapie bij een temperatuur van 41 tot 43°C een verhoogd cytostatisch effect heeft op het tumorweefsel, maar veel minder op het normale weefsel. Bij een hogere temperatuur is dit voordeel verdwenen. We verwachten dat een temperatuur van 41 tot 43°C ook voor een optimale antitumor-immuunrespons geschikt is. Mocht juist een lagere temperatuur dan 41°C gunstig zijn voor een optimale immuunrespons, dan zou je er bijvoorbeeld voor kunnen kiezen om HIPEC afwisselend bij 41°C en een lagere temperatuur toe te passen, of om HIPEC bij een lagere temperatuur te geven gedurende een langere periode.”
In het kader van het derde work package zal de immuunrespons worden onderzocht bij twintig patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld worden met neoadjuvante chemotherapie, chirurgie en HIPEC. Hiervoor zal vóór en na de HIPEC tumorweefsel en bloed worden geïsoleerd en onderzocht. Deze patiënten worden niet behandeld met PD-1/PD-L1-remmers.
“Naar aanleiding van de resultaten van dit project hopen we een schatting te kunnen maken van de uitvoerbaarheid en werkzaamheid van HIPEC in combinatie met immunotherapie in een opvolgende klinische studie bij patiënten met ovariumcarcinoom en metastasen in de buikholte”, aldus Crezee.
Colorectaal carcinoom
Andere lopende projecten binnen de onderzoeksgroep van Crezee richten zich vooral op de uitkomst van HIPEC bij colorectaal carcinoom. Crezee: “Bij die projecten maken we gebruik van dezelfde HIPEC-opstelling die we zullen gebruiken voor de muizenstudies naar HIPEC en immunotherapie bij ovariumcarcinoom. In tegenstelling tot de opstelling van veel internationale onderzoeksgroepen zijn we met onze opstelling in staat om de HIPEC zeer gecontroleerd en bij de juiste temperatuur uit te voeren. Hierdoor zijn onze resultaten beter te vertalen naar de kliniek. Het zou interessant zijn om ook binnen ons onderzoek naar colorectaal carcinoom te onderzoeken wat de uitkomst is van HIPEC al dan niet in combinatie met immunotherapie.”
Referenties
1. Richtlijn Epitheliaal ovariumcarcinoom. Te raadplegen via richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ovariumcarcinoom/startpagina_-_ovariumcarcinoom.html
2. Van Driel WJ, et al. N Engl J Med 2018;378:230-40.
3. Aronson SL, et al. Lancet Oncol 2023;24:1109-18.
4. PROOV-studie bij ovariumcarcinoom. Te raadplegen via www.kwf.nl/onderzoek/onderzoeksdatabase/proov-studie-gebruik-maken-van-de-synergie-tussen-parp-remming-en
5. Wu CC, et al. Int J Hyperthermia 2021;38:1013-22.
6. Issels RD, et al. Eur J Cancer 2021;158:123-32.
7. Dellinger TH, et al. JCO Precis Oncol 2022;6:e2100239.
8. KWF-project over de toegevoegde waarde van immunotherapie bij patiënten met gemetastaseerd ovariumcarcinoom die worden behandeld met HIPEC. Te raadplegen via www.kwf.nl/onderzoek/onderzoeksdatabase/hyperthermie-verandert-immunologisch-koude-in-hete-tumoren-onderzoek
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
