Pancreascarcinoom heeft de slechtste prognose van alle vormen van kanker en er is dan ook grote behoefte aan nieuwe, effectieve therapieën voor deze ziekte. Een innovatieve experimentele therapie bij patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom is intratumorale injectie van microsferen met de radioactieve isotoop Holmium-166. Universitair hoofddocent dr. Frank Nijsen en PhD-kandidaat Ysbrand Willink, MSc. (afdeling Medische Beeldvorming, Radboudumc, Nijmegen) vertellen alle ins en outs van deze experimentele therapie.
De standaardbehandeling bij fitte patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom is inductiechemotherapie met FOLFIRINOX.1 Als vervolgens uit de responsevaluatie blijkt dat er voldoende vermindering van de vaatbetrokkenheid is en afwezigheid van metastasen op afstand, kan worden overgegaan tot chirurgische resectie.
“Indien chirurgische resectie niet haalbaar blijkt, kan er in studieband soms een experimentele therapie worden aangeboden, zoals MRI-gestuurde radiotherapie. Een nadeel van radiotherapie is echter dat de stralingsdosis beperkt moet worden om te sterke bestraling van het omliggende normale weefsel te voorkomen. Rondom de pancreas liggen ook veel grote bloedvaten en belangrijke organen die door de radiotherapie beschadigd kunnen worden. Met intratumorale injecties van therapeutica kan de schade aan gezond weefsel voor een groot deel worden voorkomen”, vertelt Ysbrand Willink.
Intratumorale injecties
Intratumorale injecties zijn complementaire behandelopties die vooral in studieverband worden onderzocht en de lokale controle bij pancreascarcinoom kunnen verbeteren. De therapeutica die hierbij worden geïnjecteerd lopen uiteen van radioactieve isotopen tot chemotherapeutica en van immuuncheckpointremmers tot cellulaire immunotherapieën.2
“Radioactieve isotopen die tot nu toe het meest werden onderzocht waren Jodium-125 en Fosfor-32, isotopen die (varianten van) bètastraling aan de tumor afgeven. Een voordeel van de intratumorale injectie van radioactieve isotopen en chemotherapeutica is dat de dosis veel hoger kan zijn dan van bijvoorbeeld systemische behandeling. Een nadeel is dat veel middelen als oplossing worden toegediend, waardoor ze door diffusie ook deels uit de tumor lekken”, aldus Frank Nijsen. Om de lekkage van radioactieve isotopen te verminderen, worden deze vaak in een vaste vorm geïnjecteerd, bijvoorbeeld als uiterst kleine zaadjes of microsferen.
Holmium-166
Holmium-166 is een relatief nieuwe speler bij de behandeling van pancreascarcinoom. Nijsen: “In het verleden heb ik holmiummicrosferen ontwikkeld voor de behandeling van leverkanker. Daarna werd dit uitgebreid met onder andere pancreascarcinoom, hersentumoren en hoofd-halstumoren. De microsferen hebben een diameter van gemiddeld 30 mm en bestaan uit een complex van polymelkzuur, acetylacetonaat, het stabiele Holmium-165 en het radioactieve Holmium-166. Holmium-166 heeft een halfwaardetijd van 27 uur, beduidend korter dan bijvoorbeeld de veertien dagen van Fosfor-32. Hierdoor worden de patiënten relatief kort aan holmium blootgesteld. Verder heeft de straling van de holmiummicrosferen een bereik van maximaal 9 mm. In de tumor wordt vrijwel alle stralingsenergie echter binnen 2,5 mm afgegeven. Dit betekent dat je het liefst de gehele tumor met microsferen vult en tegelijkertijd zo min mogelijk microsferen in het gezonde weefsel injecteert.”
Willink vult aan: “Om de holmiummicrosferen op de juiste plek te injecteren, brengen we eerst met contrastversterkte CT nauwkeurig de tumor, het vaatbed en de omliggende structuren in beeld. Vervolgens worden op geleide van CT-scans de holmiummicrosferen in de tumor geïnjecteerd. Hierbij worden de onversterkte CT-beelden van de naald en de microsferen over de versterkte CT-beelden met de tumor en andere structuren gelegd. Omdat we dit onderzoek nog niet zo lang uitvoeren, hebben we uit veiligheidsoverwegingen besloten om voorlopig alleen tumoren met een grootste diameter van minimaal 2 cm te behandelen.”
SLOTH-1-studie
Enige tijd geleden initieerden Nijsen, Willink en anderen de SLOTH-1-studie, de eerste klinische studie met holmiummicrosferen bij patiënten met pancreascarcinoom die voor resectie in aanmerking kwamen. Willink: “Als tijdens de operatie bleek dat de tumor toch niet verwijderd kon worden of er metastasen werden gevonden, werd de tumor nog tijdens dezelfde operatie geïnjecteerd met holmiummicrosferen. Dit gebeurde bij drie van de dertien geopereerde patiënten.3 Hiervoor werd eerst de operatiekamer heel snel aangepast voor de echogeleide injectie van radioactieve microsferen. Na de operatie werden de patiënten twaalf weken gevolgd en gemonitord met CT en MRI.”
Het doel van de SLOTH-1-studie was om te bepalen of de intratumorale injectie van holmiummicrosferen bij deze patiënten uitvoerbaar en veilig was. Willink: “Uit de resultaten bleek dat de intratumorale injectie van de holmiummicrosferen in deze kleine patiëntengroep veilig was en niet geassocieerd was met complicaties, zoals pancreatitis of fistelvorming. Daarnaast bleek dat de holmiummicrosferen correct in de tumoren geïnjecteerd waren. Wel kwam een klein deel van de microsferen in de dunne darm terecht, maar dit veroorzaakte geen complicaties en had een zeer lage stralingsdosis. Dit laatste suggereerde dat we in opvolgende studies microsferen met een hogere dosis konden injecteren.”
SLOTH-2-studie
In de lopende SLOTH-2-studie worden de intratumorale injecties van de holmiummicrosferen nog beter in beeld gebracht door de echogeleiding te vervangen door CT-geleiding. Daarnaast worden de injecties via een minimaal invasieve procedure toegediend en worden de patiënten slechts één dag opgenomen.
“Anders dan in de SLOTH-1-studie betreft het hier patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom zonder actieve metastasen, die inductiechemotherapie hebben gehad, maar niet in aanmerking komen voor chirurgie dan wel geen operatie willen ondergaan. Tot nu toe hebben we vijf van de zes beoogde patiënten met de holmiummicrosferen behandeld. De veiligheid en uitvoerbaarheid zijn net als in de SLOTH-1-studie de belangrijkste uitkomstmaten”, aldus Willink.
Nijsen benadrukt dat voor deze studie een multidisciplinaire samenwerking tussen de afdelingen Medische oncologie, Heelkunde, Interventieradiologie en Nucleaire geneeskunde essentieel is.
Combinatiebehandeling
Omdat pancreascarcinoom een agressieve tumor is die snel uitzaait, bekijken Nijsen en Willink de mogelijkheid om de lokale behandeling met de holmiummicrosferen te combineren met een systemische therapie. Willink: “We denken bijvoorbeeld dat een combinatie van intratumorale injecties en systemische behandeling met een vorm van immunotherapie een interessante optie is. De achterliggende gedachte is dat er bij de lokale behandeling met de holmiummicrosferen tumorantigenen vrijkomen en pro-inflammatoire signalen worden afgegeven die de werkzaamheid van de immunotherapie verbeteren. Een andere mogelijkheid is om in een klinische studie te onderzoeken of er meer patiënten in aanmerking komen voor resectie als de inductiechemotherapie wordt gecombineerd met intratumorale injecties van holmiummicrosferen.”
Nijsen verwacht dat ook het gebruik van robotica en kunstmatige intelligentie kan leiden tot een betere uitkomst van de lokale behandeling met holmiummicrosferen, omdat daarmee de microsferen waarschijnlijk nog beter in de tumoren gepositioneerd kunnen worden.
Dr. J.F.W. Nijsen is naast zijn academische rol ook wetenschappelijk adviseur voor Quirem Medical.
Referenties
1. Nederlandse richtlijn Pancreascarcinoom. Te raadplegen via richtlijnendatabase.nl/richtlijn/pancreascarcinoom/startpagina.html
2. Willink CY, et al. BJS Open 2023;7:zrad052.
3. Willink CY, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2023;50(Suppl_1):OP-853.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
