Een behandeling met savolitinib plus osimertinib gaf een responspercentage van 56% bij patiënten met gevorderd, EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom met MET-overexpressie en progressie op osimertinib. Dit blijkt uit de resultaten van de SAVANNAH-studie, die dr. Myung-Ju Ahn (Seoel, Zuid-Korea) tijdens het European Lung Cancer Congress 2025 presenteerde.
MET-amplificatie is een van de belangrijkste verworven resistentiemechanismen tegen osimertinib bij EGFR-gemuteerd, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), begon Myung-Ju Ahn haar presentatie. “Het combineren van een EGFR-remmer met een MET-remmer kan de uitkomsten van patiënten met MET-gemedieerde resistentie verbeteren.” In de fase 2-SAVANNAH-studie zijn daarom de werkzaamheid en veiligheid van een behandeling met de MET-remmer savolitinib plus osimertinib onderzocht bij patiënten met EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC met ziekteprogressie op een behandeling met osimertinib.
Savolitinib 300 mg tweemaal daags
De SAVANNAH-studie kende verschillende aanpassingen van het studieprotocol, wegens voortschrijdende inzichten rond de patiëntenpopulatie, drempelwaarden voor MET-overexpressie/MET-amplificatie en de meest geschikte dosering van savolitinib. Volgens de meest recente versie van het protocol zijn patiënten geïncludeerd met progressie op een eerstelijnsbehandeling met osimertinib, MET-immunohistochemie (IHC)3+/≥90% of FISH10+. Zij werden 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met savolitinib 300 mg tweemaal daags plus osimertinib 80 mg/dag of savolitinib plus placebo. De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR) bepaald door de onderzoeker. Ahn focuste zich wat betreft de resultaten voor de werkzaamheid op de tachtig patiënten die de behandeling met savolitinib plus osimertinib ontvingen.1
“De ORR bepaald door de onderzoeker was 56% in deze patiëntengroep”, aldus Ahn. De ORR door middel van blinded independent central review (BICR) was 55%. De mediane duur van de respons was respectievelijk 7,1 en 9,9 maanden en de mediane tijd tot start van de respons was respectievelijk 6,1 en 6,0 weken. De mediane progressievrije overleving was 7,4 maanden zoals bepaald door de onderzoeker en 7,4 maanden met BICR.
Perifeer oedeem
In totaal zijn 101 patiënten die behandeld waren met savolitinib 300 mg tweemaal daags en osimertinib geïncludeerd in de veiligheidsanalyse, vertelde Ahn. “Van deze patiënten staakte 16% de behandeling met savolitinib wegens bijwerkingen en 12% staakte osimertinib. Daarnaast had respectievelijk 21 en 3% van de patiënten een dosisreductie nodig.” 32% van de patiënten rapporteerde bijwerkingen van graad 3 of hoger die gerelateerd waren aan de studiemedicatie. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren perifeer oedeem (11%), een verhoogde concentratie van alanine-aminotransferase (6%) en pneumonie (5%).
Ahn concludeerde dat savolitinib 300 mg tweemaal daags plus osimertinib mogelijk een nieuw chemotherapievrij behandelregime is voor patiënten met EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC met MET-overexpressie/MET-amplificatie en progressie op osimertinib. “Dit regime wordt verder onderzocht versus chemotherapie in de fase 3-SAFFRON-studie”, aldus Ahn.
Referentie
1. Ahn MJ, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S4-5.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Joop de Langen, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de studies die tijdens het European Lung Cancer Congress 2025 de aandacht trok, was de MARIPOSA. In deze studie ontvingen patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en een EGFR-mutatie een eerstelijnsbehandeling met alleen osimertinib, alleen lazertinib of de combinatie van lazertinib plus amivantamab.1 In Parijs werd een update gegeven van de resultaten met een mediane follow-up van meer dan 36 maanden. Voor Nederland was deze update belangrijk. De resultaten wat betreft de progressievrije overleving lieten in een eerdere publicatie namelijk al een mooie verlenging zien van 16,6 maanden met alleen osimertinib naar 23,7 maanden met lazertinib plus amivantamab.2 Maar deze resultaten voldeden met een HR van 0,7 net niet aan de PASKWIL-criteria. In de wandelgangen werd al gemeld dat tijdens het ELCC de resultaten betreffende de algehele overleving (OS) gepresenteerd zouden worden, en dat deze zouden voldoen aan de PASKWIL-criteria. Dat bleek helaas toch anders. De OS-data waren nog niet matuur genoeg, dus voerden de onderzoekers een extrapolatie uit. Op basis hiervan is de verwachting dat de combinatie de OS met minstens twaalf maanden zal verlengen ten opzichte van alleen osimertinib. Verder bleek dat na 36 maanden 60% van de patiënten in de combinatiegroep nog in leven was, versus 51% van de patiënten in de osimertinibgroep. Deze resultaten voldoen weer net niet aan de PASKWIL-criteria. Aan de ene kant is er zeker iets te zeggen voor het feit dat een nieuwe (en dure) behandeling voldoende verschil moet laten zien met de huidige standaardzorg. Maar aan de andere kant ben ik ook erg voor gelijkheid in de zorg, niet alleen binnen Nederland, maar ook internationaal. Lazertinib plus amivantamab gaat in de ons omringende landen wel gegeven worden. Hier zouden we Europees toch iets over af moeten kunnen spreken?
Een andere studie naar een behandeling gericht tegen EGFR en MET die tijdens het ELCC gepresenteerd werd, was de SAVANNAH.3 In dit fase 2-onderzoek werd osimertinib plus savolitinib onderzocht bij patiënten met EGFR-gemuteerd, MET-geamplificeerd, gevorderd NSCLC die eerder progressie hadden op osimertinib. Het lastige is dat amplificaties en overexpressie van eiwitten continue variabelen zijn. De grens voor wanneer er sprake is van een amplificatie of overexpressie verschilt in de literatuur nogal. Daar is in deze studie ook mee gestoeid. Waar in het begin van de studie 50% van de cellen MET-immunohistochemie 3+ moest zijn, is dit later aangepast naar 90%. De drempelwaarde voor MET-amplificatie ging van vijf kopieën naar tien. En op deze hogere afkapwaarden is vervolgens de primaire analyse uitgevoerd. Die liet een mooi resultaat zien en in de fase 3-SAFFRON-studie wordt de combinatie van osimertinib en savolitinib verder onderzocht versus chemotherapie.
Tijdens het ELCC was er ook nieuws over immunotherapie bij het kleincellig longcarcinoom (SCLC). In de ADRIATIC-studie is durvalumab als consolidatiebehandeling gegeven na chemoradiotherapie bij patiënten met beperkt-stadium-SCLC.4 In zijn presentatie over deze studie ging prof. dr. Suresh Senan in op de patronen van progressie. En hoewel ik denk dat consolidatie met durvalumab de nieuwe standaardzorg voor deze patiënten gaat worden, is deze studie wel een positieve outlier. Ik zou de resultaten van de ADRIATIC graag bevestigd zien in een van de nog lopende studies met een vergelijkbare opzet.
Tot slot werd in Parijs nog een studie gepresenteerd naar de subcutane toediening van pembrolizumab.5 Patiënten met niet eerder behandeld stadium IV-NSCLC ontvingen chemotherapie plus ofwel pembrolizumab s.c. (eenmaal per zes weken 790 mg) of pembrolizumab i.v. (eenmaal per zes weken 400 mg). De resultaten van deze non-inferioriteitsstudie lieten zien dat patiënten met de subcutane toediening meer dan voldoende blootstelling hadden aan pembrolizumab. Daarnaast waren klinische uitkomstmaten vergelijkbaar tussen beide toedieningsvormen. De subcutane toediening kan een mooie oplossing zijn voor de druk op de dagbehandeling. Maar de prijsstelling gaat hierbij belangrijk zijn, aangezien de dosering bij subcutane toediening bijna twee keer hoger is dan bij intraveneuze toediening. En we moeten wel kritisch blijven. De farmaceut zorgt hiermee voor verlenging van het patent. Idealiter was de subcutane vorm samen met de intraveneuze toediening ontwikkeld en hadden we deze al veel eerder tot onze beschikking gehad.
Referenties
1. Yang JC, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S6-8.
2. Cho BC, et al. N Engl J Med 2024;391:1486-98.
3. Ahn MJ, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S4-5.
4. Senan S, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1):S181-2.
5. Felip E, et al. J Thorac Oncol 2025;20(Suppl 1): S12-13.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Joop de Langen naast bovenstaande studies ook de KRYSTAL-7-studie. In deze studie is een eerstelijnsbehandeling van adagrasib plus pembrolizumab onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC en een KRASG12C-mutatie. Klik hier om de podcast te beluisteren.