Grote impact EMBRACE-studies op behandeling cervixcarcinoom

2 augustus 2025

Sinds in 2008 de eerste EMBRACE-studie van start ging, hebben de studies van het EMBRACE-onderzoeksconsortium een belangrijke invloed gehad op de behandeling van lokaal gevorderd cervixcarcinoom. De primaire resultaten van de EMBRACE II, gestart in 2016, werden eerder dit jaar tijdens het ESTRO-congres gepresenteerd en vormen de nieuwe standaardbehandeling in deze setting. Radiotherapeut prof. dr. Remi Nout (Erasmus MC, Rotterdam) zet de resultaten van de EMBRACE II in perspectief en werpt een blik op toekomstige studies.

De EMBRACE I-studie werd in 2008 gestart om beeldgestuurde brachytherapie met MRI te evalueren in een prospectieve multicenterstudie. Deze studie was gebaseerd op de baanbrekende technische en klinische ervaring van enkele Europese instellingen op dit gebied en de Gyn GEC ESTRO-werkgroep. Dit betrof onder meer de implementatie van doelvolume-afbakening met MRI, rapportage van dosisvolumes en het gebruik van het lineair-kwadratische model voor het uitrekenen van biologisch iso-effectieve fractioneringsschema’s. De resultaten van de studie werden in 2021 gepubliceerd en beeldgestuurde brachytherapie was sindsdien de standaardbehandeling.¹
Remi Nout vertelt dat de EMBRACE I een doorbraak vormde voor de toepassing van beeldgestuurde brachytherapie bij cervixcarcinoom. “MRI-sturing leidde niet alleen tot een betere lokale tumorcontrole, met name bij patiënten met stadium II- en III-ziekte, maar ook tot minder bijwerkingen door nauwkeurigere bestraling. Dit resulteerde in nieuwe voorschriften voor de optimalisatie van de inwendige bestraling met minder bijwerkingen voor de patiënt.”
In de EMBRACE II-studie werden diverse aanbevelingen rondom brachytherapie strikter gedefinieerd en werd de behandeling gecombineerd met gestandaardiseerde, uitwendige radiotherapie. Nout: “In EMBRACE I was het dosisvoorschrift voor de brachytherapie nog niet uniform gedefinieerd en was de uitwendige radiotherapie vormgegeven naar de eigen praktijk in de deelnemende centra. In EMBRACE II zijn beide behandelingen in zijn geheel geprotocolleerd. Er wordt een vaststaand doelvolume bestraald met duidelijke dosisvoorschriften, terwijl de dosis in de risico-organen nabij het bestraalde gebied zo laag mogelijk wordt gehouden. Tevens was er een kleinere marge rondom het doelgebied voor uitwendige radiotherapie. Daarnaast zijn er voorschriften voor een korte totale behandelduur en over hoe te combineren met chemotherapie.”

Totaalpakket
De resultaten van het implementeren van dit protocol zijn indrukwekkend. Ten opzichte van de resultaten van de EMBRACE I waren de uitkomsten opnieuw verbeterd, terwijl bijwerkingen verminderden (zie Kader). De EMBRACE II-resultaten werden tijdens het ESTRO-congres gehonoreerd met de Donal Hollywood-prijs. Nout: “Het volume van gezond weefsel dat onnodig bestraald wordt, is duidelijk afgenomen. De resultaten over acute bijwerkingen laten een gunstig beeld zien.”
Een van de redenen hiervoor is het vaker toepassen van interstitiële brachytherapie, waarbij naalden in de tumor nauwkeurigere bestraling mogelijk maken. Nout: “Deze techniek werd in EMBRACE I geïntroduceerd en destijds toegepast bij ongeveer 43% van de patiënten, en is in EMBRACE II toegepast bij meer dan 74%. Dat is met name belangrijk voor tumoren die asymmetrisch zijn of zich uitbreiden in het parametrium, ofwel voor de meerderheid van deze patiënten.”
Belangrijk is dat de resultaten een gevolg zijn van het toepassen van het gehele behandelprotocol, benadrukt Nout. “Het gaat om het totaalpakket: de combinatie van uitwendige bestraling en brachytherapie, de totale dosis en de nauwkeurigere methoden om de dosis af te geven in het tumorweefsel en niet in het gezonde weefsel.”

Para-aortale recidieven verminderd
Ook wat betreft bijwerkingen en kwaliteit van leven zijn belangrijke stappen gezet, onder meer bij de behandeling van de lymfeklieren in het para-aortale gebied. Nout: “Bij bepaalde patiënten met lymfekliermetastasen keerde de ziekte frequent terug in de para-aortale lymfeklieren. Standaard meebehandelen van dit gebied ging voorheen gepaard met relatief veel bijwerkingen, waardoor dit geen standaardbehandeling was. In deze studie hebben we preciezer behandeld en konden we een groep identificeren waarbij we dit gebied wel kunnen behandelen. De resultaten laten zien dat je hiermee lymfeklierrecidieven kunt voorkomen, terwijl de bijwerkingen van de para-aortale bestraling goed getolereerd worden.”

Grote rol Nederland
Nederlandse onderzoekers en Nederlandse centra hebben een belangrijke rol gespeeld in de EMBRACE-studies. Nout: “Vanuit de deelnemende Nederlandse centra is ongeveer een derde van de patiënten geïncludeerd. Een drijvende kracht hierachter was mijn inmiddels gepensioneerde collega uit Utrecht, dr. Ina Jürgenliemk-Schulz. Ook zijn we in Nederland in de gelukkige omstandigheid dat we de complexe technieken voor de precieze bestraling goed voorhanden hebben, en is er ten opzichte van andere landen in Europa al enige centralisatie wat betreft deze behandeling. Een groot aantal centra deed al mee aan EMBRACE I, dus we zijn als het ware meegegroeid met de gebruikte procedures.”
Daardoor is de nieuwe, uit EMBRACE II afkomstige standaardbehandeling in feite al de standaard in Nederland, stelt Nout. “We positioneren dit nu ook als de internationale standaard, onder meer in de Europese multidisciplinaire richtlijn van de ESGO-ESTRO-ESP. Het is mooi dat de uitkomsten van de studie nu de meerwaarde van dit protocol laten zien.”

Geïndividualiseerd behandelen
Inmiddels werken de onderzoekers van de EMBRACE-groep aan vervolgstudies. Een van deze initiatieven is de EMBRACE III Triplet, die drie afzonderlijke studies bevat, waaronder een retrospectieve real-worldstudie naar de toepasbaarheid van het EMBRACE II-protocol. Daarnaast is er een prospectieve dataverzameling van MRI-gestuurde behandeling, en een studie gericht op CT-gestuurde adaptieve brachytherapie. Nout: “In landen waar MRI minder voorhanden is, wordt veel gebruikgemaakt van CT voor de brachytherapie. Daarom is er ook een studie naar de implementatie van CT-geleide brachytherapie.”
Verder zijn er diverse nieuwe onderzoeksinitiatieven naar het verder personaliseren van de behandeling. “We kunnen op basis van klassieke klinisch-pathologische factoren een groep patiënten identificeren die het heel goed doet met deze behandeling”, vertelt Nout. “De vraag is nu of voor deze patiënten een minder intensieve behandeling mogelijk is, zonder dat dit een nadelig effect heeft op de behandelresultaten. We hebben aanwijzingen dat dit voor ongeveer 20% van de patiënten mogelijk is.” Deze strategie wordt onderzocht in de RAPID-Cervix.
Voor de patiënten met een hoog risico op terugkeer van ziekte, is daarentegen escalatie van de behandeling mogelijk zinvol. Nout: “Bij deze groep patiënten kunnen we door het toevoegen van behandelmodaliteiten, zoals systemische therapie, misschien de prognose verbeteren. Dit willen we onderzoeken in een onderzoeker-geïnitieerde fase 2-studie met de standaardbehandeling in combinatie met pembrolizumab en lenvatinib.” Nout vermoedt dat dergelijke behandelstrategieën in de toekomst steeds belangrijker zullen worden en stelt dat Nederland hierbij vooralsnog vooroploopt. “Vanuit Nederland – en vanuit het Erasmus MC – proberen we een lans te breken voor de risico-gestratificeerde benadering.”

Referenties
1. Pötter R, et al. Lancet Oncol 2021;22:538-47.
2. Pötter R, et al. Radiother Oncol 2025;206 (Suppl 1): abstr 2638.

Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 4

---