Acute lymfatische leukemie (ALL) is een hematologische maligniteit die relatief het meeste bij kinderen voorkomt en al ruim dertig jaar de aandacht heeft van onderzoeker prof. dr. Monique den Boer (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht). In dit artikel vertelt zij over de genetica en pathobiologie van ALL en over een aantal recente bevindingen van haar onderzoeksgroep. Daaruit blijkt haar enorme gedrevenheid om de prognose bij kinderen met ALL te verbeteren. “De behandelresultaten bij kinderen met ALL zijn zeer goed, maar kunnen nog veel beter.”
ALL wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde proliferatie van onrijpe lymfocyten. “De ziekte komt met name voor bij jonge kinderen en wordt standaard behandeld met een twee tot drie jaar durende chemotherapie”, vertelt Monique den Boer.1 ALL kan verdeeld worden in B-cel-ALL, wat veruit de grootste groep is, en T-cel-ALL. In grofweg de laatste twintig jaar zijn zowel bij B- als T-ALL een groot aantal subtypen ontdekt die gekenmerkt worden door verschillende genetische afwijkingen die alleen in de leukemiecellen voorkomen en niet in de gezonde lichaamscellen.
Den Boer: “Binnen de B-cel-ALL-groep heb je bijvoorbeeld leukemieën met een extra chromosoom 4, 10 of 21. Ondanks de hyperdiploïdie hebben patiënten met deze leukemieën een relatief goede prognose. Daarentegen is hypodiploïdie meestal geassocieerd met een slechte prognose. Verder heeft ongeveer een kwart van de ALL’s de prognostisch gunstige ETV6::RUNX1-translocatie en rond 3% de BCR::ABL1-translocatie, die door de beschikbare doelgerichte therapie met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) tegenwoordig geassocieerd is met een relatief goede prognose. Bij een paar procent van de ALL-patiënten wordt de TCF3::PBX1-translocatie gevonden, die geassocieerd is met een intermediaire prognose. Ten slotte was er tot ongeveer vijftien jaar geleden een grote restgroep van zo’n 35% van de patiënten met onbekende genetische laesies, die met de komst van next-generation sequencing (NGS) in verschillende nieuwe subgroepen is opgedeeld.”
ABL-klasse ALL
Een van bovengenoemde subgroepen, met een omvang van 3% van alle ALL-patiënten, werd ontdekt door Den Boer. “Deze subgroep had kenmerken die leken op die van ALL met een BCR::ABL1-translocatie, maar had niet deze translocatie.2 Uit onderzoek met NGS bleek dat deze patiënten fusiegenen hadden tussen één van vier genen van de ABL-klasse, te weten ABL1, ABL2, CSF1R en PDGFRB, en een partnergen.3 Door verschillende combinaties tussen de twee groepen genen kunnen rond de 35 fusieproducten ontstaan, die alle leiden tot de activatie van signaalpaden die lijken op die van BCR::ABL1, vandaar de naam ‘BCR-ABL-like’ om deze groep patiënten aan te duiden.”4,5
Door de homologie met het BCR::ABL1-fusie-eiwit bleken ook de nieuw-geïdentificeerde fusie-eiwitten gevoelig voor BCR::ABL1-gerichte TKI’s, zoals imatinib en dasatinib.6 Den Boer: “Anders dan verwacht bleek deze gevoeligheid echter niet voor alle vier de fusie-eiwitten even sterk. Zo bleek dat ALL-cellen met een ABL1- of ABL2-fusie zeer gevoelig waren voor de tweedegeneratie-TKI dasatinib, terwijl ALL-cellen met een PDGFRB-fusie juist het sterkst reageerden op de eerstegeneratie-TKI imatinib.6 Onze bevindingen zijn aanleiding geweest om in een groot Europees en Amerikaans behandelprotocol voor BCR::ABL1- en ABL-klasse ALL, de patiënten met een PDGFRB-fusie te gaan behandelen met imatinib en de overige patiënten met dasatinib. Ondertussen lijkt in een andere, nog lopende studie imatinib inderdaad zeer effectief te zijn bij patiënten met een PDGFRB-fusie. De meeste patiënten hadden geen meetbare restziekte (MRD) meer, terwijl het percentage MRD-positieve patiënten in het historische cohort zonder imatinib zeer hoog was. Dit is een mooi voorbeeld van hoe laboratoriumonderzoek het verschil kan maken voor de behandelkeuze.”
Gepersonaliseerde behandeling
Met een ziektevrije overleving van ongeveer 90% na vijf jaar is de prognose bij kinderen met B-cel-ALL zeer goed, maar om dit te bereiken is wel een twee- of soms driejarige behandeling met chemotherapie nodig. Den Boer: “Deze behandeling gaat gepaard met aanzienlijke bijwerkingen, waaronder allergieën, pancreatitis, complexe infecties en zelfs sepsis. De bijwerkingen kunnen zich ook op de lange termijn manifesteren, zoals het geval kan zijn met botafbraak en cardiotoxiciteit.
Het is dan ook mijn streven om met behulp van laboratoriumonderzoek de handvatten te leveren bij welke patiënten de therapie verminderd kan worden. Dit zijn bijvoorbeeld de MRD-negatieve patiënten met een gunstig genetisch profiel, die een zeer goede prognose hebben. Bij hen kunnen middelen met significante bijwerkingen weggelaten worden of in dosering verlaagd.7
Een andere groep bestaat uit patiënten met moleculaire afwijkingen die een aangrijpingspunt vormen voor doelgerichte therapie. Een deel van deze patiënten reageert onvoldoende op de chemotherapie en switcht naar een zwaardere chemotherapie met mogelijk ook een stamceltransplantatie. Doelgerichte therapieën kunnen voorkomen dat patiënten deze zwaardere therapie moeten ondergaan. Anderzijds zijn er helaas nog steeds patiënten bij wie de huidige therapieën onvoldoende effect hebben en we dus op zoek moeten gaan naar een andere aanpak. In beide gevallen is het essentieel om zowel de laag- als hoog-risicopatiënten zo snel mogelijk te identificeren en de therapiekeuze aan te passen.”
Onderdrukte T-cellen
Sinds een aantal jaren bestudeert de onderzoeksgroep van Den Boer het micromilieu in het beenmerg van kinderen met ALL. “Uit dat onderzoek komt naar voren dat ALL het micromilieu in het beenmerg dusdanig beïnvloedt dat de immuunrespons wordt onderdrukt. Zo weten we dat leukemiecellen het genexpressieprofiel van mesenchymale stromale cellen (MSC’s) en andere aanwezige ondersteunende cellen veranderen. We noemen dit fenomeen de ‘ALL-educated niche’.8 Hierop gaan deze cellen specifieke cytokines produceren waarvan we het sterke vermoeden hebben dat ze de immuunrespons tegen de ALL-cellen verhinderen.
We zagen bijvoorbeeld dat de T-cellen ten tijde van de initiële diagnose van ALL onderdrukt waren in het beenmerg, maar niet in het perifere bloed. Deze T-cellen konden buiten het lichaam wel weer geactiveerd worden. Hoe die T-cellen in het lichaam onderdrukt worden, is nog niet duidelijk, maar we weten wel dat dit niet komt door activering van de gangbare immuuncheckpointreceptoren of beperkingen van co-activatiesignalen.
Daarnaast denken we dat chemotherapie de manipulatie van de MSC’s en T-cellen in het beenmerg door de leukemiecellen (deels) kan opheffen. Dit past ook bij de observatie dat blinatumomab, een bispecifiek antilichaam dat T- en B-cellen met elkaar verbindt, pas voldoende werkzaam is nadat patiënten enige tijd behandeld zijn met chemotherapie.
Momenteel onderzoeken we onder andere met microfluidics, microchips waarin we het humane beenmerg in 3D kunnen nabootsen, de rol van ALL in het beïnvloeden van het beenmergmicromilieu en de respons op immunotherapie. Dit alles om uiteindelijk de optimale therapie aan iedere patiënt te kunnen geven met zo min mogelijk kans op bijwerkingen”, besluit Den Boer.
Referenties
1. Pieters R, et al. J Clin Oncol 2023;41:5579-91.
2. Den Boer ML, et al. Lancet Oncol 2009;10:125-34.
3. Roberts KG, et al. Cancer Cell 2012;22:153-66.
4. Den Boer ML, et al. Lancet Haematol 2021;8:e55-e66.
5. Tasian SK, et al. EJC Paediatr Oncol 2025;6:100304.
6. Van Outersterp I, et al. Blood 2024;143:2178-89.
7. Pieters R, et al. J Clin Oncol 2023;41:4130-42.
8. Smeets MW, et al. Haematologica 2024;109:2073-84.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
