De onderzoeksgroep van dr. Yann Seimbille (Erasmus MC, Rotterdam) heeft van KWF Kankerbestrijding een subsidie ontvangen voor onderzoek naar fluorescentiegeleide chirurgie bij pancreascarcinoom. In dit project wordt een veelbelovende fluorescente tracer gericht tegen fibroblast activation protein voor het eerst onderzocht bij mensen. Als de resultaten positief zijn, kunnen patiënten met pancreascarcinoom in de toekomst vaker een volledige tumorresectie ondergaan. Daarnaast zou dit de weg kunnen openen naar toepassing bij andere tumorsoorten, vertelt Seimbille.
Yann Seimbille en collega’s zijn ongeveer vijf jaar geleden gestart met het ontwikkelen van moleculen die zich specifiek richten op fibroblast activation protein (FAP). Het oorspronkelijke doel was destijds niet het gebruik van FAP als aangrijpingspunt voor fluorescerende tracers bij chirurgie, maar het ontwikkelen van een zogenoemde theranostische aanpak. Seimbille licht toe: “We wilden radioactieve verbindingen ontwikkelen die gericht zijn op FAP, zodat deze ingezet konden worden voor PET-onderzoek om kanker bij patiënten in beeld te brengen. Daarnaast wilden we hieraan een therapeutische radionuclide koppelen, zodat hetzelfde molecuul gebruikt kan worden als behandeling.”
Enkele jaren geleden kwam echter vanuit de universitair medische centra in Amsterdam en Leiden de vraag of de tegen FAP gerichte moleculen geschikt gemaakt konden worden voor fluorescentiegeleide, beeldgestuurde chirurgie. Seimbille: “Prof. dr. Bert Windhorst (Amsterdam UMC) en prof. dr. Alexander Vahrmeijer (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) wisten dat wij onderzoek deden naar FAP en vroegen ons om een fluorescente verbinding te ontwikkelen die ingezet kan worden tijdens chirurgische ingrepen. Zo zijn we begonnen met het aanpassen van onze technologie om chirurgische tumorresecties te ondersteunen, naast het ontwikkelen van verbindingen met een cytotoxisch medicijn.”
De afgelopen jaren heeft de ontwikkeling van beeldgeleide chirurgie een vlucht genomen, vertelt Seimbille. “In de afgelopen tien jaar zijn er veel technologische ontwikkelingen op het gebied van camera’s geweest en is daarnaast de beschikbaarheid van fluorescerende tracers aanzienlijk verbeterd. Recent is bijvoorbeeld Cytalux, een fluorescente tracer voor long- en ovariumcarcinoom, goedgekeurd door de FDA. Hiervan is aangetoond dat die helpt bij het detecteren van meer tumoren, maar ook in het beter definiëren van chirurgische marges. Deze resultaten laten duidelijk zien dat fluorescentiegeleide chirurgie het resultaat van de operatie significant kan verbeteren.”
Fibroblast activation protein
In tegenstelling tot veel andere moleculaire doelwitten bij de behandeling van kanker komt FAP niet tot expressie op tumorcellen zelf. FAP is echter wel verhoogd aanwezig op zogenoemde kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF’s), die deel uitmaken van het tumormicromilieu. Dat maakt FAP tot een veelbelovend doelwit bij alvleeskliercarcinoom, legt Seimbille uit. “Een van de belangrijkste redenen waarom behandelingen voor alvleesklierkanker vaak weinig effectief zijn, is het tumormicromilieu. Alvleesklierkanker staat bekend als een zeer desmoplastische tumor, wat betekent dat het omliggende micromilieu zeer dicht is. Dit vormt een fysieke barrière die voorkomt dat medicijnen effectief bij de tumorcellen kunnen komen en daar hun werking kunnen uitoefenen.
Onze benadering richt zich niet op de tumorcellen zelf, maar op het micromilieu van de tumor. FAP komt met name tot expressie op de CAF’s die in grote aantallen aanwezig zijn in het tumorweefsel. Bij alvleesklierkanker maken deze CAF’s wel 50% tot 80% van de tumormassa uit, en ze vertonen meestal een hoge mate van FAP-expressie. Dat maakt FAP tot een ideaal doelwit bij alvleesklierkanker.”
Tracers optimaliseren
Na de ontwikkeling van de eerste FAP-gerichte radiotracers werd gekeken hoe deze moleculen aangepast konden worden om geschikt te zijn voor fluorescentiegeleide chirurgie. Zulke moleculen moeten aan verschillende eisen voldoen, vertelt Seimbille. “We hebben geprobeerd om de tracers te optimaliseren door eerst te selecteren op verbindingen met een hoge bindingsaffiniteit voor FAP. Daarnaast moesten de moleculen in vivo stabiel blijven en oplosbaar zijn in water, zodat ze zich optimaal door het lichaam verspreiden.
We richten ons hierbij specifiek op small molecules. In het verleden is vaak geprobeerd om fluorescente tracers te maken op basis van antilichamen, maar deze moleculen zijn relatief groot. Ze blijven lang in de bloedbaan en penetreren niet goed in desmoplastische tumoren. Wanneer chirurgen zulke antilichamen gebruiken, moeten die al enkele dagen voor de operatie worden toegediend, wat logistiek onhandig is. Een voordeel van onze tracer is dat die zich snel door het lichaam verspreidt, waardoor het volstaat om deze slechts enkele uren voor de chirurgie te injecteren.”
Preklinische en klinische studies
Met de toegekende KWF-subsidie wordt de ontwikkelde fluorescente marker, eFAP-24, verder onderzocht in zowel preklinische als vroege-fase klinische studies. Seimbille: “We gaan aanvullende preklinische studies uitvoeren om de optimale dosering vast te stellen en het beste tijdsinterval tussen injectie en operatie te bepalen. Vervolgens zetten we een first-in-human klinische studie op die bestaat uit een fase 1-studie met gezonde vrijwilligers en een fase 2a-studie met 24 patiënten. In deze laatste studie onderzoeken we drie verschillende doses van eFAP-24 in drie cohorten.”
Eerdere studies met muismodellen met organoïden die overeenkomen met menselijke alvleeskliertumoren hebben sterk bewijs opgeleverd dat eFAP-24 gezond en tumorweefsel kan onderscheiden. “Dit klinisch relevante muismodel laat de potentie zien van eFAP-24 bij fluorescentiegeleide chirurgie. De studies werden uitgevoerd met dezelfde camera als die chirurgen gebruiken tijdens operaties en lieten zien dat EFAP-24 zich specifiek in het tumorweefsel ophoopte en nauwelijks in gezond weefsel.”
Diverse tumoren
Als de resultaten van de klinische studies positief zijn, is het de bedoeling om vervolgonderzoeken op te zetten. Seimbille: “Dan willen we een fase 2- of 3-studie starten, mogelijk in de vorm van een multicenter trial. Ook willen we kijken naar andere indicaties. Hoewel we ons nu richten op alvleesklierkanker, komen CAF’s met FAP-overexpressie voor bij meer dan 90% van de epitheliale tumoren. eFAP-24 zou dus gebruikt kunnen worden bij andere soorten kanker, zoals oesofagus-, borst-, long-, lever-, ovarium- en prostaattumoren.”
Het voornaamste doel van fluorescentiegeleide chirurgie is om de precisie van operaties te verbeteren, maar mogelijk zijn er meer voordelen te behalen. Bijvoorbeeld bij het selecteren van patiënten die in aanmerking komen voor een operatie. “Door chirurgen realtime feedback te geven over de lokale tumorstatus, kan dit een grote impact hebben op de klinische besluitvorming in de operatiekamer. Ook onzichtbare peritoneale en oppervlakkige levermetastasen kunnen worden gedetecteerd. Dit helpt bij het selecteren van patiënten die daadwerkelijk baat kunnen hebben bij een invasieve chirurgische ingreep.”
Therapeutisch aangrijpingspunt
Op termijn kan FAP mogelijk ook gebruikt worden voor gerichte behandelingen, verwacht Seimbille. “We hebben nu niet alleen een fluorescente tracer, maar ook een radioactieve verbinding, eFAP-51, die kan worden gebruikt voor diagnostiek, (her)stadiëring, monitoring van de behandelrespons en gerichte radionuclidentherapie. eFAP-51 is met name waardevol voor patiënten met alvleesklierkanker die geen operatie kunnen ondergaan. Het kan echter ook een aanvulling zijn op de chirurgische ingreep door resterend tumorweefsel te behandelen.”
Het KWF-project is begin 2025 van start gegaan en zal naar verwachting vier jaar in beslag nemen. Voor het onderzoek naar de radionuclidentherapie zoekt Seimbille momenteel financiering.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
