Een triple-combinatie van venetoclax, obinituzumab en ibrutinib zorgt voor een significant langere progressievrije overleving dan doublet venetoclax-combinaties of chemo-immunotherapie bij niet eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie. Dat blijkt uit de finale analyse van de GAIA/CLL13-studie bij een follow-up van ruim vijf jaar, die prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) presenteerde tijdens het EHA2025 Congress.
In de fase 3-GAIA/CLL13-studie werd chemo-immunotherapie (CIT) vergeleken met drie combinaties met de BCL2-remmer venetoclax: met anti-CD20-antilichamen rituximab (RV) of obinutuzumab (GV) of met obinutuzumab plus de BTK-remmer ibrutinib (GIV). In deze grootste studie tot nu toe bij chronische lymfatische leukemie (CLL) werden 926 fitte patiënten geïncludeerd die niet eerder behandeld waren en geen TP53-mutaties hadden. Eerdere resultaten lieten een significante verbetering zien van de progressievrije overleving (PFS) met GV en GIV ten opzichte van CIT en RV.1 Arnon Kater presenteerde nu de finale analyse bij een mediane follow-up van 63,8 maanden.2
De behandeling met de venetoclax-combinaties had een vaste duur van twaalf maanden. In de GIV-arm mochten patiënten die na twaalf maanden nog meetbare restziekte (MRD) vertoonden verder behandeld worden tot maximaal 36 maanden. Ongeveer de helft van de patiënten (56%) had ongemuteerd IGHV en 17% had een complex karyotype, beide geassocieerd met een slechte prognose.
GIV-arm presteert beter
“Wat we nu zien, en eerder nog niet zichtbaar was, is dat de GIV-arm beter presteert dan alle andere armen”, zei Kater. Voor de PFS, de primaire uitkomstmaat, was de hazard ratio 0,61 voor GIV versus GV (p=0,005). De GIV-arm presteerde ook beter dan RV (HR 0,35; p<0,001) en CIT (HR 0,34; p<0,001). Na vijf jaar was de PFS 81,3% met GIV, 69,8% met GV, 57,4% met RV en 50,7% met CIT. Deze verschillen waren nog duidelijker zichtbaar bij patiënten met ongemuteerd IGHV, maar minder in de groep met gemuteerd IGHV. In alle armen was ongemuteerd IGHV een ongunstige prognostische factor.
Diepe moleculaire remissies (10-6; uMRD6) werden het vaakst bereikt in de GIV- en GV-armen. “In alle vier de armen hadden patiënten die uMRD6 bereikten een betere PFS dan degenen die dat niet bereikten.” Er was geen statistisch significant verschil in algehele overleving (OS). Na vijf jaar was de OS 94,3%, 93,6%, 94,7% en 90,7% met respectievelijk GIV, GV, RV en CIT. Het gebrek aan een verschil in OS komt waarschijnlijk door zeer effectieve tweedelijnsbehandelingen, denkt Kater. “Patiënten die progressie vertoonden hadden goede responsen op tweedelijnsbehandeling met combinaties met venetoclax en/of BTK-remmers”, zei hij.
Meer toxiciteit
Behandeling met GIV leidde vaker tot cardiale bijwerkingen in vergelijking met GV of RV. Atriumfibrilleren is een bekende bijwerking van ibrutinib. Ook infecties van graad 3 of hoger kwamen vaker voor in de GIV-arm, en er ontstonden vaker tweede primaire maligniteiten, maar minder vaak non-melanoomhuidkanker. Richter’s syndroom kwam in alle armen niet vaak voor.
“Naast de PFS moeten andere factoren zoals de OS, behandelingsgerelateerde bijwerkingen en verschillen in kwaliteit van leven worden meegewogen bij de beslissing over welke van deze behandelingen te geven”, benadrukte Kater.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. N Engl J Med 2023;388:1739-54.
2. Fürstenau M, et al. HemaSphere 2025;9(S1); abstr S191.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Evert-Jan de Kruijf, internist-hematoloog, OLVG, Amsterdam
Het EHA2025 Congress bracht dit jaar de nodige interessante studieresultaten op het gebied van chronische lymfatische leukemie (CLL), met name wat betreft de eerstelijnsbehandeling. Zo presenteerde prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) een update van de GAIA/CLL13-studie, een grote eerstelijnsstudie bij fitte CLL-patiënten zonder TP53-mutatie. Hierin werden vier verschillende behandelingen met elkaar vergeleken: chemo-immunotherapie (CIT), venetoclax plus obinutuzumab (VenO), venetoclax plus rituximab (VenR) en VenO plus ibrutinib (VenO-I). De eerste resultaten werden in 2023 al gepubliceerd, toen er een betere progressievrije overleving (PFS) gerapporteerd werd met VenO en VenO-I versus CIT of VenR.1 De analyse die Kater presenteerde betrof bijna 1.000 patiënten en een follow-up van 64 maanden.2 En waar in de analyse van 2023 de PFS-curves van VenO en VenO-I nog over elkaar lagen, zagen we dat deze curves met de langere follow-up uit elkaar zijn gaan lopen. De vijfjaars-PFS was 69,8% met VenO en 81,3% met VenO-I. En dat terwijl de vijfjaars-PFS met CIT slechts 50,7% was. Daarnaast behaalde ongeveer 60% van de patiënten in de VenO-I-groep ondetecteerbare restziekte (MRD6) en bleek het behalen van MRD-negativiteit geassocieerd met een betere PFS. De tijd tot volgende behandeling was ook het langst met VenO-I. Tegelijkertijd werd er in deze studie geen significant verschil in algehele overleving (OS) gezien tussen de vier behandelgroepen. Daar is wellicht nog een langere follow-up voor nodig. Ondanks deze resultaten zie ik persoonlijk geen sterk toegevoegde waarde van VenO-I aan het huidige behandelarsenaal in Nederland. Ik denk dat het interessanter is om te kijken of we beter VenO of VenI kunnen geven; een vraag waar de CLL17-studie binnenkort hopelijk een antwoord op gaat geven.
Naast de GAIA-studie was ook de fase 2-CAPTIVATE-studie interessant. Dit betrof een studie voor relatief jonge CLL-patiënten waarin een behandeling met VenI gegeven werd met een vaste behandelduur van één jaar (plus een ramp-up met ibrutinib van drie maanden).3 Na een follow-up van vijfenhalf jaar zagen we een PFS van 66% en een OS van 97%. Ongeveer 70% van de patiënten behaalde MRD4 en na deze vijfenhalf jaar had 73% van de patiënten nog geen nieuwe behandeling nodig. Dat is toch wel bijzonder. Ook bleken er met deze beperkte behandelduur geen resistentiemutaties tegen BTK-remmers op te treden. Daarnaast was het mogelijk om in geval van een recidief opnieuw een behandeling met ibrutinib of VenI te geven, waarbij een objectieve respons van ongeveer 80% werd gezien.
Tot slot de FLAIR-studie, een fase 3-studie waarin fitte CLL-patiënten gerandomiseerd werden naar een eerstelijnsbehandeling met CIT, ibrutinib of VenI.4 Hierbij hing de duur van de VenI-behandeling af van het moment dat patiënten MRD-negativiteit bereiken. De totale behandelduur was namelijk tweemaal de tijd tot MRD-negativiteit. Dus als een patiënt na één jaar geen MRD meer had, werd nog een jaar doorbehandeld en was de totale behandelduur dus twee jaar. Voor een patiënt die na anderhalf jaar MRD-negativiteit bereikte, was de totale behandelduur drie jaar, et cetera. In de huidige analyse waren 786 patiënten geïncludeerd, maar de studie loopt nog door. De resultaten lieten een PFS van 94% zien met VenI versus 63% met CIT, een fors verschil. En interessant is dat we hier ook een OS-voordeel zien in de VenI-groep. De OS was 88% met CIT en 96% met VenI. Dus: een interessante benadering die bij een groot aantal patiënten een langdurige respons geeft bij een behandeling met een – in principe – beperkte duur.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. N Engl J Med 2023;388:1739-54.
2. Fürstenau M, et al. HemaSphere 2025;9(S1); abstr S191.
3. Wierda W, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S156.
4. Munir T, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S155.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Evert-Jan de Kruijf naast bovenstaande studies ook de fase 1-CaDanCe-101-studie naar de BTK-degrader BDB-16673 bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL/SLL. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts