Een behandeling met ibrutinib plus venetoclax (I+V) op geleide van meetbare-restziekte-negativiteit bij nog onbehandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) geeft significant betere uitkomsten dan ibrutinib en fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (FCR). “We zagen een voordeel van I+V op de progressievrije en algehele overleving, met name bij patiënten met IGHV-ongemuteerde CLL”, zei dr. Talha Munir (Leeds, Verenigd Koninkrijk), die deze resultaten van de FLAIR-studie tijdens het EHA2025 Congress presenteerde.
De open-label, gerandomiseerde fase 3-FLAIR-studie bij nog onbehandelde CLL-patiënten is in 2014 gestart en kent een adaptieve opzet. In het eerste (reeds gepubliceerde) deel van de studie werd fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (FCR) vergeleken met ibrutinib (I) plus rituximab.1 In het tweede deel van de studie werden twee groepen toegevoegd: I en I+V. In totaal zijn 786 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar FCR, I of I+V. De huidige analyse van de FLAIR-studie had twee primaire doelen, liet Talha Munir zien.2 Allereerst is de progressievrije overleving (PFS) met I+V versus FCR geëvalueerd. Daarnaast is gekeken of I+V superieur was aan I wat betreft het bereiken van meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit. Secundaire doelen waren het bepalen van de PFS met I+V versus I, en van I versus FCR. Ook is de algehele overleving (OS) geëvalueerd. In de I- en I+V-groepen werd de MRD-status elke zes maanden bepaald.
Significant OS-voordeel
Na een mediane follow-up van 62,2 maanden verminderde een behandeling met I+V op geleide van MRD het risico op progressie of overlijden significant met 87% ten opzichte van een behandeling met FCR (HR 0,13; 95% BI 0,08-0,21; p<0,001). En in vergelijking met I verminderde I+V het risico op progressie of overlijden met 71% (HR 0,29; 95% BI: 0,17-0,49; p<0,001). I verbeterde ook de progressievrije overleving versus FCR, zo liet Munir zien (HR 0,44; 95% BI 0,32-0,60p<0,001). “De schattingen van de vijfjaars-PFS-percentages waren 58,1% met FCR, 79% met I en 93,9% met I+V.”
Ook was er een significant OS-voordeel met I+V versus FCR (HR 0,26; 95% BI 0,13-0,50; p<0,001) en met I+V versus I (HR 0,41; 95% BI 0,20-0,83; p<0,001). “I liet een trend zien naar een betere OS versus FCR”, zei Munir (HR 0,64; 95% BI 0,39-1,05; p=0,075). Een behandeling met I+V verbeterde de PFS versus FCR en I bij zowel patiënten met een IGHV-gemuteerde als IGHV-ongemuteerde status. Ook de OS was in beide IGHV-groepen beter met I+V dan met FCR of I, maar dit verschil was sterker in de IGHV-ongemuteerde groep, aldus Munir.
Tijd tot MRD-negativiteit
In de I+V-groep werd bij 73,1% van de patiënten ondetecteerbare MRD bereikt in het perifere bloed en bij 66,2% van de patiënten in het beenmerg. Dit was significant beter dan met I, waarmee geen van de patiënten ondetecteerbare MRD bereikte. Met FCR werd bij 60,8% van de patiënten ondetecteerbare MRD-bereikt in het perifere bloed en bij 48,3% van de patiënten in het beenmerg. De tijd tot MRD-negativiteit met I+V was twaalf maanden in de IGHV-ongemuteerde groep en achttien maanden in de IGHV-gemuteerde groep. Munir: “De mediane duur van een behandeling met I+V was respectievelijk 25 versus 48 maanden, wat suggereert dat patiënten met ongemuteerd IGHV mogelijk korter behandeld hoeven te worden.”
De veiligheidsanalyse liet zien dat in totaal 73 patiënten tijdens de studie overleden, waarvan dertien mogelijk gerelateerd aan de behandeling. Ernstige bijwerkingen waren vooral infecties en cardiale aandoeningen (met name bij de behandeling met I en I+V). De incidentie van secundaire maligniteiten was 5,5 per 100 persoonsjaren met FCR, 3,2 per 100 persoonsjaren met I en 2,8 per 100 persoonsjaren met I+V.
“Deze resultaten van de FLAIR-studie bevestigen dat het bepalen van de duur van een behandeling met I+V op geleide van individuele MRD-responsen de uitkomsten van patiënten verder kan verbeteren”, concludeerde Munir. De resultaten van de FLAIR-studie werden gelijktijdig met het congres gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3
Referenties
1. Hillmen P, et al. Lancet Oncol 2023;24:535-52.
2. Munir T, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S155.
3. Munir T, et al. N Engl J Med 2025 Jun 15. DOI: 10.1056/NEJMoa2504341. Online ahead of print.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Evert-Jan de Kruijf, internist-hematoloog, OLVG, Amsterdam
Het EHA2025 Congress bracht dit jaar de nodige interessante studieresultaten op het gebied van chronische lymfatische leukemie (CLL), met name wat betreft de eerstelijnsbehandeling. Zo presenteerde prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) een update van de GAIA/CLL13-studie, een grote eerstelijnsstudie bij fitte CLL-patiënten zonder TP53-mutatie. Hierin werden vier verschillende behandelingen met elkaar vergeleken: chemo-immunotherapie (CIT), venetoclax plus obinutuzumab (VenO), venetoclax plus rituximab (VenR) en VenO plus ibrutinib (VenO-I). De eerste resultaten werden in 2023 al gepubliceerd, toen er een betere progressievrije overleving (PFS) gerapporteerd werd met VenO en VenO-I versus CIT of VenR.1 De analyse die Kater presenteerde betrof bijna 1.000 patiënten en een follow-up van 64 maanden.2 En waar in de analyse van 2023 de PFS-curves van VenO en VenO-I nog over elkaar lagen, zagen we dat deze curves met de langere follow-up uit elkaar zijn gaan lopen. De vijfjaars-PFS was 69,8% met VenO en 81,3% met VenO-I. En dat terwijl de vijfjaars-PFS met CIT slechts 50,7% was. Daarnaast behaalde ongeveer 60% van de patiënten in de VenO-I-groep ondetecteerbare restziekte (MRD6) en bleek het behalen van MRD-negativiteit geassocieerd met een betere PFS. De tijd tot volgende behandeling was ook het langst met VenO-I. Tegelijkertijd werd er in deze studie geen significant verschil in algehele overleving (OS) gezien tussen de vier behandelgroepen. Daar is wellicht nog een langere follow-up voor nodig. Ondanks deze resultaten zie ik persoonlijk geen sterk toegevoegde waarde van VenO-I aan het huidige behandelarsenaal in Nederland. Ik denk dat het interessanter is om te kijken of we beter VenO of VenI kunnen geven; een vraag waar de CLL17-studie binnenkort hopelijk een antwoord op gaat geven.
Naast de GAIA-studie was ook de fase 2-CAPTIVATE-studie interessant. Dit betrof een studie voor relatief jonge CLL-patiënten waarin een behandeling met VenI gegeven werd met een vaste behandelduur van één jaar (plus een ramp-up met ibrutinib van drie maanden).3 Na een follow-up van vijfenhalf jaar zagen we een PFS van 66% en een OS van 97%. Ongeveer 70% van de patiënten behaalde MRD4 en na deze vijfenhalf jaar had 73% van de patiënten nog geen nieuwe behandeling nodig. Dat is toch wel bijzonder. Ook bleken er met deze beperkte behandelduur geen resistentiemutaties tegen BTK-remmers op te treden. Daarnaast was het mogelijk om in geval van een recidief opnieuw een behandeling met ibrutinib of VenI te geven, waarbij een objectieve respons van ongeveer 80% werd gezien.
Tot slot de FLAIR-studie, een fase 3-studie waarin fitte CLL-patiënten gerandomiseerd werden naar een eerstelijnsbehandeling met CIT, ibrutinib of VenI.4 Hierbij hing de duur van de VenI-behandeling af van het moment dat patiënten MRD-negativiteit bereiken. De totale behandelduur was namelijk tweemaal de tijd tot MRD-negativiteit. Dus als een patiënt na één jaar geen MRD meer had, werd nog een jaar doorbehandeld en was de totale behandelduur dus twee jaar. Voor een patiënt die na anderhalf jaar MRD-negativiteit bereikte, was de totale behandelduur drie jaar, et cetera. In de huidige analyse waren 786 patiënten geïncludeerd, maar de studie loopt nog door. De resultaten lieten een PFS van 94% zien met VenI versus 63% met CIT, een fors verschil. En interessant is dat we hier ook een OS-voordeel zien in de VenI-groep. De OS was 88% met CIT en 96% met VenI. Dus: een interessante benadering die bij een groot aantal patiënten een langdurige respons geeft bij een behandeling met een – in principe – beperkte duur.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. N Engl J Med 2023;388:1739-54.
2. Fürstenau M, et al. HemaSphere 2025;9(S1); abstr S191.
3. Wierda W, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S156.
4. Munir T, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S155.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Evert-Jan de Kruijf naast bovenstaande studies ook de fase 1-CaDanCe-101-studie naar de BTK-degrader BDB-16673 bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL/SLL. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts