Dit jaar was er op het EHA2025 Congress veel aandacht voor de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van myelodysplastisch syndroom (MDS). Jarenlang was er weinig nieuws wat betreft de behandeling, maar er gebeurde wel veel op andere vlakken.
De rol van inflammatie
Wat betreft de pathogenese wordt steeds meer duidelijk dat inflammatie een rol speelt bij het ontstaan van myeloïde maligniteiten. In meerdere sessies tijdens het EHA2025 Congress werd benadrukt dat ontsteking leidt tot suppressie van allerlei ‘goede’ cellen in het beenmergmicromilieu, waardoor er preferentiële groei is van afwijkende cellen. Een andere ontwikkeling is dat binnen specifieke mutaties verschillen tussen entiteiten worden gezien. Nieuw is dat daarbij naast traditionele informatie ook immuuncellulaire componenten worden meegenomen. Immuunuitputting komt vaker voor bij de gevorderde stadia, en de meer naïeve staat bij laagrisico-MDS, met alle variaties daartussenin. Onduidelijk is of de klonale stamcelpopulatie de beenmergniche beïnvloedt en daardoor immuunsignalen afgeeft, of vice versa. Wel is bekend dat de mate van inflammatie kan leiden tot genomische instabiliteit, waardoor secundaire mutaties kunnen ontstaan.
Classificatie en diagnostiek
Dit alles gaat waarschijnlijk terugkomen in classificatiemodellen. Een Italiaanse groep liet zien dat immuuncomponenten een onderscheid geven in een betere of slechtere prognose, bovenop de huidige risicomodellen met moleculair gedefinieerde groepen.1 Dit signatuur was zeer sterk geassocieerd met de overleving. Een combinatie van moleculair gerichte therapie met immuunmodulatie is een mogelijke toekomstige behandeloptie. Dit is een heel nieuw veld waarin veel gaande is, wat zal leiden tot meer begrip en meer rationele behandelingen.
Het Europese i4MDS-consortium buigt zich momenteel over standaardisatie van flowcytometrische panels voor de immunologie, voor toepassing in klinische trials en uiteindelijk ook in de dagelijkse klinische praktijk. In de diagnostiek van MDS is moleculaire diagnostiek nu volledig geïntegreerd. De nieuwe richtlijn voor MDS, die deze zomer zal verschijnen, pleit voor integratie van cytologie, immuunhistochemie, cytogenetica (conventioneel en next-generation sequencing) en flowcytometrie, en met name in de toekomst ook voor immuunprofilering.
Behandeling van MDS
Een nieuwe ontwikkeling in de behandeling van laagrisico-MDS met een deletie van chromosoom 5 is om lenalidomide eerder te geven, bij patiënten die nog niet transfusie-afhankelijk zijn. De nieuwe richtlijn is hierin echter terughoudend vanwege het risico op klonale selectie.
Imetelstat is nu goedgekeurd door zowel de FDA als EMA en zal een plaats krijgen in de behandeling, waarschijnlijk bij patiënten die refractair zijn voor lenalidomide, erytropoëtine-stimulerende middelen en luspatercept, de laatste met name bij non-RS-patiënten. Ivosidenib, een IDH1-remmer die al bij acute myeloïde leukemie (AML) wordt gebruikt, heeft een gunstig risicoprofiel en zou ingezet kunnen worden bij laagrisico-MDS met IDH1-mutaties.
Bij hoogrisico-MDS vormt azacitidine nog steeds de basis. Combinatie met venetoclax lijkt niet de gehoopte verbetering van de effectiviteit te geven, blijkt uit een recent persbericht over de VERONA-studie. Een allogene stamceltransplantatie blijft de enige curatieve optie, mogelijk moet de aandacht daar meer naar uitgaan.
Behandeling van AML
Bij de behandeling van AML kreeg een geheel orale combinatie van decitabine-cedazuridine met venetoclax veel aandacht op het EHA2025 Congress. In een fase 1/2-studie met meer dan 190 patiënten liet deze combinatie equivalente resultaten zien als subcutaan azacitidine + oraal venetoclax, met een complete remissie bij ruim 40%.2 Dat is veelbelovend, al moet de toxiciteit wel in de gaten worden gehouden. Met een aangepast schema valt daar mogelijk nog winst te behalen.
Menin-remmers zijn belangrijke nieuwe spelers in het veld van AML. De tijdens het EHA2025 Congress gepresenteerde studies met menin-remmers hadden een aantal variabelen: met een 7+3- of azacitidine/venetoclax-backbone, en in de gerecidiveerde/refractaire of nieuw-gediagnosticeerde setting. Dit zijn nog fase 1/2-studies, maar het lijkt allemaal haalbaar. In de HOVON181-studie, die naar verwachting dit najaar van start gaat, wordt de menin-remmer bleximenib geïncorporeerd in een gemodificeerd 7+3-schema. De HOVON177-studie is al open en combineert azacitidine/venetoclax met revumenib bij niet-fitte patiënten met een NPM1-mutatie. Daarnaast is een nieuwe studie in ontwikkeling bij patiënten met een FLT3-mutatie, die vaak samen voorkomt met NPM1-mutaties, met midostaurine als backbone met of zonder menin-remmer.
Bispecifieke antilichamen zouden een optie kunnen zijn voor refractaire patiënten. Het grote probleem bij leukemie is dat niet duidelijk is wat hiervoor het beste target is. CD123 komt vaak naar voren, maar mogelijk is duale targeting nodig om de specificiteit te verhogen. De plaatsbepaling van deze bi- of trispecifieke antilichamen is een uitdaging, omdat een competent immuunsysteem nodig is. Een interessante ontwikkeling is een off-the-shelf product waarmee een CAR-T-cel aan- of uitgezet kan worden met behulp van een klein molecuul dat nodig is voor de binding aan CD123.
Al met al zijn dit nog studies in vroege fase. Tot nu toe is het toevoegen van nieuwe middelen aan een bestaande backbone weinig succesvol gebleken. Mogelijk moeten we sequentieel gaan werken: eerst chemotherapie voor depletie van de grootste bulk en daarna andere behandelmodaliteiten, aangepast op de meest prominente moleculaire kloon.
Referenties
1. Zampini M, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S171.
2. Roboz G, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S135.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis gaat prof. dr. Arjan van de Loosdrecht dieper in op de bovenstaande onderwerpen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
DEEL DIT ARTIKEL:
