Het antilichaam JNJ-5322, gericht tegen BCMA en GPRC5D op multipelmyeloomcellen en CD3 op T-cellen, toont in een fase 1-studie een objectief responspercentage van 100% bij uitgebreid behandelde patiënten met multipel myeloom, met een hanteerbaar veiligheidsprofiel. Deze resultaten presenteerde dr. Rakesh Popat (Londen, Verenigd Koninkrijk) in de plenaire sessie tijdens het EHA2025 Congress.
Patiënten met multipel myeloom die een recidief hebben of refractair zijn na drie verschillende klassen therapie hebben een mediane progressievrije overleving (PFS) van slechts 4,6 maanden, blijkt uit real-worlddata. CAR-T-celtherapie en bispecifieke antilichamen gericht op een enkel myeloomantigeen hebben de uitkomsten van patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM) verbeterd. Therapie gericht op twee verschillende antigenen, zoals combinatie van de bispecifieke antilichamen talquetamab en teclistamab, is veelbelovend. “Desondanks is er behoefte aan verdere verbetering van de effectiviteit en vermindering van de behandellast”, aldus Rakesh Popat.
Eerste studie bij mensen
In een eerste studie bij mensen evalueerden Popat en collega’s de veiligheid en effectiviteit van een next-generation trispecifiek antilichaam, JNJ-5322. Dit antilichaam bindt met hoge affiniteit aan zowel BCMA als GPRC5D, twee myeloomspecifieke antigenen. Gelijktijdige binding kan een dubbele lockdown geven, maar het antilichaam kan ook cellen aanpakken die een van beide antigenen hebben verloren. Daarnaast bindt JNJ-5322 met lage affiniteit aan CD3 op T-cellen, wat naar verwachting minder cytokinereleasesyndroom (CRS) als bijwerking geeft.
In de fase 1-studie werden in totaal 147 patiënten geïncludeerd met RRMM die aan ten minste drie verschillende klassen therapie waren blootgesteld.1 De aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) werd vastgesteld op een enkele startdosis van 5 mg subcutaan, gevolgd door vierwekelijks 100 mg subcutaan. In totaal werden 36 patiënten behandeld met de RP2D, de mediane follow-up van deze groep was 11,6 maanden. De patiënten waren met mediaan vier eerdere therapielijnen behandeld, en ongeveer drie kwart was niet eerder behandeld met een therapie gericht tegen BCMA of GPRC5D.
Verbeterd bijwerkingenprofiel
De hematologische bijwerkingen waren zoals verwacht van dit soort therapie. In de RP2D-groep kwam CRS voor bij 53% van de patiënten, maar dit was meestal van graad 1. De incidentie en ernst verminderde als profylactisch tocilizumab werd gegeven. Dit maakt poliklinische toediening mogelijk, denkt Popat. Infecties van graad 3 of hoger kwamen voor bij 33% en konden onder controle gehouden worden met intraveneus immuunglobuline. Hoewel bijwerkingen gerelateerd aan smaak bij 58% van de patiënten voorkwamen, waren deze laaggradig en leidden maar bij 6% van de patiënten tot gewichtsverlies.
100% respons
Alle patiënten in de RP2D-groep vertoonden een respons, van wie 70,4% een complete respons en 25,9% een zeer goede partiële respons. De mediane tijd tot respons was 1,2 maanden. “In de RP2D-groep zijn alle patiënten nog onder behandeling, helaas is één patiënt overleden door pneumonie. De PFS na twaalf maanden is 95%.”
Popat denkt dat deze data een omslag betekenen: “De veiligheid was vergelijkbaar of beter dan die van bispecifieke antilichamen, en de effectiviteit vergelijkbaar met die van CAR-T-celtherapie, maar het is een off-the-shelf behandeling die in een poliklinische setting gegeven kan worden.”
Referentie
1. Popat R, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S100.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
In een video bespreekt Niels van den Donk de resultaten van deze fase 1-studie met een next-generation trispecifiek antilichaam JNJ-5322. Deze video kunt u vinden op oncologie.nu/videos
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Inger Nijhof, internist-hematoloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
Tijdens het EHA2025 Congress werden spraakmakende en mogelijk practice-changing resultaten gepresenteerd van studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met multipel myeloom. Zo was er bijvoorbeeld een presentatie over de geüpdatete resultaten van de fase 1b/2-CARTITUDE-1-studie, waarin de uitkomst werd onderzocht van een eenmalige toediening van het BCMA-specifieke chimere antigeenreceptor (CAR) T-celproduct ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM). Eerder gepresenteerde resultaten van deze studie hadden laten zien dat de behandeling met cilta-cel geassocieerd was met een hanteerbaar toxiciteitsprofiel, een objectieve responspercentage (ORR) van 97% en een mediane progressievrije overleving (PFS) van 34,9 maanden, een indrukwekkend resultaat in deze patiëntengroep met een slechte prognose.1,2 Uit de nu gepresenteerde resultaten bleek dat 33% van de 97 behandelde patiënten nog in leven en progressievrij was na een mediane follow-up van 61,3 maanden, waarbij al deze patiënten nog steeds in diepe remissie zijn!3,4 Daarbij waren de patiënten bij wie MRD bepaald is, allen MRD-negatief gedurende de hele follow-up. De hoop is dat deze patiënten nog een veel duurzamere PFS zullen hebben en dat we voorzichtig uitkijken naar het ontstaan van een plateau in de curve. Dit zijn spectaculaire resultaten. Verder werden er geen nieuwe veiligheidssignalen geconstateerd. Deze resultaten geven aanleiding tot klinische studies naar cilta-cel bij patiënten die minder voorbehandelingen hebben gehad, zoals de CARTITUDE-4-studie, waarin cilta-cel werd ingezet vanaf de tweede lijn bij hoog-risicopatiënten (zoals lenalidomide-refractaire patiënten en patiënten met een vroeg recidief na autologe stamceltransplantatie) en de eerste lijn in de lopende CARTITUDE-5- en -6-studie. Je zou kunnen bedenken dat eventuele onderhoudsbehandeling na cilta-celbehandeling, bijvoorbeeld in hoog-risicogroepen, wellicht kansen geeft om de werkzaamheid nog verder te verbeteren.
Ook was er een presentatie over de resultaten van een fase 1-studie bij patiënten met RRMM naar de veiligheid en werkzaamheid van het trispecifieke antilichaam JNJ-5322. Dit antilichaam bindt met hoge affiniteit aan zowel BCMA als GPRC5D op myeloomcellen en met relatief lage affiniteit aan CD3 op T-cellen, waardoor het risico op bijwerkingen zoals cytokinereleasesyndroom (CRS) mogelijk lager is. Dit bleek inderdaad het geval.5 Bij patiënten die met de aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) werden behandeld was de incidentie van CRS 53%, maar dit was meestal van graad 1. Daarnaast kwamen ook neurotoxiciteit, smaak- en gewichtsverlies relatief weinig en/of vooral laaggradig voor. Alle 36 patiënten in de RP2D-groep hadden een objectieve respons, van wie 70,4% een complete respons (CR) en 25,9% een zeer goede partiële respons. Ik ben dan ook benieuwd naar de uitkomst van dit trispecifieke antilichaam in fase 2- en 3-studies bij patiënten met RRMM en bij minder uitgebreid voorbehandelde patiënten.
In de fase 2-RedirecTT-1-studie werden de werkzaamheid en veiligheid bepaald van combinatiebehandeling met de bispecifieke antilichamen talquetamab en teclistamab bij patiënten met RRMM en extramedullaire ziekte. Uit de resultaten bleek dat de ORR in deze uitgebreid voorbehandelde patiëntengroep maar liefst 78,9% was, met een CR of beter bij 54,4% van de patiënten.6 De mediane PFS was 15,4 maanden en de éénjaars-PFS was 61,0%. Het toxiciteitsprofiel van deze combinatiebehandeling kwam overeen met de profielen van de beide antilichamen. CRS en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome kwamen voor bij respectievelijk 78 en 12% van de patiënten en waren grotendeels van graad 1 of 2. Kortom, veelbelovende resultaten voor een patiëntengroep met een slechte prognose.
Referenties
1. Berdeja JG, et al. Lancet 2021;398:314-24.
2. Lin Y, et al. J Clin Oncol 2023;41(16_suppl): abstr 8009.
3. Jagannath S, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S192.
4. Jagannath S, et al. J Clin Oncol 2025 Jun 3. DOI: 10.1200/JCO-25-00760. Online ahead of print.
5. Popat R, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S100.
6. Kumar S, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr LB4001.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Inger Nijhof naast bovenstaande studies ook de fase 3-MIDAS-studie naar meetbare-restziekte-gestuurde behandeling bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) die voor transplantatie in aanmerking komen, en de LINKER-MM2-studie naar combinatiebehandeling met linvoseltamab en carfilzomib bij patiënten met RRMM. Daarnaast bediscussieert zij de resultaten van de MAGNETISMM-6-studie, waarin de uitkomst werd onderzocht van elranatamab in combinatie met daratumumab en lenalidomide bij patiënten met NDMM, en de nieuwe criteria voor hoogrisico multipel myeloom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts