Het eiwit SLAMF6 komt verhoogd tot expressie bij 60% van de patiënten met acute myeloïde leukemie, maar niet in normale stamcellen, en functioneert als een immuuncheckpoint. Daarmee vormt het een nieuw doelwit voor therapie. “Ons werk laat zien dat het gericht aanvallen van SLAMF6 kan zorgen voor een precieze en krachtige antileukemie-T-celrespons”, aldus dr. Carl Sandén (Lund, Zweden) tijdens het EHA2025 Congress.
Immuuncheckpointremmers gericht tegen PD-1, PD-L1 en CTLA-4 hebben bij diverse soorten kanker de overleving sterk verbeterd, maar zijn weinig succesvol gebleken bij acute myeloïde leukemie (AML). Dat wijst erop dat bij deze ziekte andere immuunsuppressieve mechanismen actief zijn. Carl Sandén en collega’s zochten daarom naar nieuwe mechanismen waarmee AML aan het immuunsysteem ontsnapt.
Expressie in alle subtypen
In een screening van 362 oppervlakte-eiwitten bekeken ze welke eiwitten aanwezig zijn op AML-stamcellen, maar niet op gezonde hematopoëtische stamcellen. SLAMF6 was een van de topkandidaten. In materiaal van patiënten met AML (n=50) kwam SLAMF6 verhoogd tot expressie in 60% van de gevallen, zowel op leukemiecellen als op CD34+/CD38- leukemische stamcellen. “De expressie werd gezien in alle belangrijke genetische subtypen, inclusief TP53-gemuteerde en recidief/refractaire AML, wat klinisch zeer relevant is”, aldus Sandén.1 SLAMF6 was beperkt aanwezig op gezonde T-, B-, NK-cellen en eosinofielen, maar niet op andere hematopoëtische cellen, waaronder CD34+ stam- en progenitorcellen. “Dit betekent dat het niet tot expressie komt in de cel-van-oorsprong in AML, maar verhoogd wordt tijdens de leukemogenese.”
AML-cellen waarin SLAMF6 werd uitgeschakeld met behulp van CRISPR/Cas9 werden gevoelig voor T-celgemedieerde celdood wanneer ze in een schaaltje samen werden gekweekt. Het uitschakelen van SLAMF6 zorgde ervoor dat de T-cellen geactiveerd raakten. In afwezigheid van T-cellen had het uitschakelen van SLAMF6 geen effect op de overleving van de AML-cellen.
Bij patiënten met hoge SLAMF6-expressie bleek de samenstelling van T-cellen veranderd te zijn. Vaak waren meer naïeve T-cellen aanwezig, ten koste van effector- en memory-T-cellen.
Blokkerend antilichaam
De onderzoekers ontwikkelden vervolgens een antilichaam, TNC-1, dat specifiek bindt aan het dimerisatiedomein van SLAMF6 en zo de functie van het eiwit blokkeert. In celkweek verbrak dit antilichaam de interactie tussen SLAMF6 op AML-cellen en SLAMF6 op T-cellen. TNC-1 induceerde T-celgemedieerde celdood van alle geteste AML-cellijnen. “In dezelfde assay konden PD-1/PD-L1-remmers geen T-celrespons oproepen, dus het effect dat we zagen van TNC-1 lijkt zeer krachtig te zijn.”
In een muizenmodel, getransplanteerd met humane leukemie- en immuuncellen, resulteerde behandeling met het specifieke antilichaam TNC-1 in een sterke T-celrespons en verminderde de tumorlast in zowel beenmerg als milt. Dit effect werd niet gezien als de muizen alleen met humane leukemiecellen werden getransplanteerd. “Het effect van het antilichaam is dus geen direct toxisch effect, maar verloopt via de samen getransplanteerde immuuncellen.” Er was ook geen toxisch effect op de gezonde stam- en progenitorcellen.
“Verhoogde expressie van SLAMF6 is een nieuw mechanisme waarmee AML het immuunsysteem ontwijkt. Blokkade van de SLAMF6-SLAMF6-interactie remt dit mechanisme en ontketent een sterke antikanker-T-celrespons ”, aldus Sandén.
Referentie
1. Sandén C, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S127.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
