Met een bepaling van de meetbare restziekte (MRD) op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA) aan het einde van een eerstelijnsbehandeling kan de prognose gesteld worden van patiënten met grootcellig B-cellymfoom (LBCL). Dit blijkt uit een prospectieve validatiestudie waarin gebruikgemaakt is van de sequencingmethode PhasED-Seq. “Deze resultaten ondersteunen de integratie van ctDNA-MRD als onderdeel van de responsevaluatie bij de eerstelijnsbehandeling van LBCL-patiënten”, zei prof. dr. Martine Chamuleau (Amsterdam UMC) tijdens het EHA2025 Congress.
De responsevaluatie van LBCL-patiënten wordt momenteel gedaan aan de hand van beeldvorming met PET/CT, begon Martine Chamuleau. “Dit heeft een negatief voorspellende waarde (NPV) van ongeveer 80%, maar de positief voorspellende waarde (PPV) is suboptimaal.” De rationale van de huidige studie was om PhaseED-Seq, een ultrasensitieve sequencingmethode om MRD op basis van ctDNA in het bloed te detecteren, te valideren in een prospectief, onafhankelijk, multicenter real-worldcohort.1
Sterk prognostisch
In deze studie (HOVON 902) werd van 160 LBCL-patiënten ctDNA-MRD bepaald. Zij hadden een in opzet curatieve eerstelijnsbehandeling met R-CHOP of DA-EPOCH-R ontvangen. Aan het einde van de behandeling was 79% van de patiënten MRD-negatief, liet Chamuleau zien. 21% van de patiënten bleek MRD-positief. “Als verwacht was ctDNA-MRD-positiviteit aan het einde van de behandeling gecorreleerd met een hoger Ann Arbor-stadium en een hogere International Prognostic Index (IPI)-score op baseline.
In de totale populatie bleek ctDNA-MRD aan het einde van de behandeling sterk prognostisch voor zowel de progressievrije overleving (PFS) als algehele overleving (OS). De driejaars-PFS was 85% bij MRD-negatieve patiënten en 15% bij MRD-positieve patiënten (HR 11,0; 95% BI 6,3-19,4; p<0,0001). De driejaars-OS was respectievelijk 92% en 41% (HR 7,4; 95% BI 3,7-14,6; p<0,0001).
Betere PPV en NPV
“We hebben PhaseED-Seq ook afgezet tegen andere prognostische factoren, zoals de IPI-score en de PET/CT-scan aan het eind van de behandeling. Daaruit bleek dat de IPI-score niet prognostisch was voor de PFS in ons cohort”, aldus Chamuleau. “Verder hadden patiënten met een positieve PET/CT-scan een slechtere PFS dan patiënten met een negatieve PET/CT-scan, maar ctDNA-MRD gaf in onze populatie een robuustere voorspelling van de PFS.” Als enkele biomarker had ctDNA een betere PPV, NPV, sensitiviteit en specificiteit dan de IPI-score en PET/CT-scan, waarbij vooral de betere PPV van ctDNA volgens Chamuleau opvallend was. In multivariate analyses bleef ctDNA-MRD-positiviteit prognostisch en een onafhankelijke voorspeller van de PFS.
Voorspellend voor vroeg recidief
In deze studie is tevens gekeken naar patiënten met en patiënten zonder een complete metabole remissie (CMR). Bij ctDNA-MRD-negatieve patiënten zonder een CMR was de driejaars-PFS 64% en bij ctDNA-MRD-positieve patiënten zonder een CMR was deze 4%. Bij ctDNA-MRD-negatieve patiënten met een CMR was de driejaars-PFS 89% en bij ctDNA-MRD-positieve patiënten met een CMR was die 36%. Tot slot bleek dat de test beter in staat was een vroeg recidief te voorspellen dan een laat recidief.
Chamuleau concludeerde dat ctDNA-MRD na een eerstelijnsbehandeling prognostisch is voor LBCL-patiënten. Als deze test commercieel beschikbaar komt (gepland voor 2026) ziet zij vooral een klinische toepassing bij ctDNA-MRD-positieve patiënten zonder CMR. “Omdat deze patiënten een zeer hoog risico hebben op een recidief, kunnen we bij hen wellicht de biopsie achterwege laten en meteen starten met een tweedelijnsbehandeling. De vraag of alle ctDNA-MRD-positieve patiënten voordeel hebben van het direct starten met een tweedelijnstherapie zal prospectief onderzocht moeten worden, zoals in de ALPHA3-studie”, besloot zij.
Referentie
1. Chamuleau M, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S240.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Suzanne van Dorp, internist-hematoloog, Radboudumc, Nijmegen
Meetbare restziekte (MRD) lijkt duidelijker en eerder te kunnen worden bepaald op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA) dan met beeldvorming, en dit zal echt verschil gaan maken voor de diagnostiek en follow-up van grootcellige B-cellymfomen. Met data uit de HOVON 902-studie werd bij 160 patiënten ctDNA gemeten van het originele tumormateriaal en vervolgd in het bloed.1 Patiënten die op de PET-scan een complete metabole remissie hebben maar MRD-positief zijn, met meetbaar ctDNA, hebben een grotere kans op terugkeer van de ziekte. Patiënten met aanwezigheid van ziekte op de PET-scan die ook MRD-positief zijn, ontwikkelen allemaal op korte termijn een recidief. Vooral voor degenen die PET-negatief en MRD-positief zijn kan dit impact hebben voor een eventuele vervolgbehandeling, bijvoorbeeld door verdere intensivering. Momenteel zijn verschillende methoden in gebruik voor de bepaling van ctDNA, waardoor de uitkomsten kunnen variëren. Harmonisatie is dus nodig voor een eventuele toepassing in de praktijk.
Bij patiënten met een hodgkinlymfoom blijkt thymus and activation regulated chemokine (TARC) een goede voorspeller te zijn voor de diepte van remissie. In de COBRA-studie werd bij mensen met een positieve eerste PET-scan de behandeling geïntensiveerd.2 Patiënten met een positieve eerste PET-scan bij wie TARC niet meer aantoonbaar was, bleken een progressievrije overleving te hebben van twee jaar. Deze uitkomsten zijn zo goed dat de vraag rijst of deze mensen niet overbehandeld zijn. De waarde van TARC en ctDNA als biomarkers zal bevestigd moeten worden met prospectieve validatie in gerandomiseerde studies, waarbij verschillende soorten behandelingen voor lymfoom mee worden genomen.
Polatuzumab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat in de POLARGO-studie werd gecombineerd met gemcitabine en oxaliplatine bij patiënten met gerecidiveerd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie.3 Dit zijn vaak wat oudere, kwetsbare mensen voor wie de behandelkeuze in de tweede lijn lastig kan zijn. Met gemcitabine-oxaliplatine was de mediane algehele overleving (OS) net twaalf maanden. De toevoeging van polatuzumab zorgde voor een duidelijke verbetering. Deze combinatie kan een goed alternatief zijn om deze mensen een langere en progressievrije overleving te geven. In de derde lijn komen deze mensen in aanmerking voor CAR-T-celtherapie, maar als ze in de tweede lijn zijn behandeld met bendamustine is de T-celfunctie zodanig verslechterd dat minstens negen maanden gewacht moet worden voordat CAR-T-cellen kunnen worden gemaakt. Gemcitabine-oxaliplatine plus polatuzumab zou een goed alternatief kunnen zijn voor bendamustine in de tweede lijn voor kwetsbare patiënten met refractair of gerecidiveerd DLBCL.
Referenties
1. Chamuleau M, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S240.
2. Teesink S, et al. Hemasphere 2025;9(S1) abstr S229.
3. Matasar M, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S101.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Suzanne van Dorp naast bovenstaande studies ook real-worlddata met CAR-T-celtherapie bij grootcellig B-cellymfoom en studies met bispecifieke antilichamen bij laaggradige lymfomen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu