De aanwezigheid van FLT3-ITD samen met comutaties in NPM1 en DNMT3A of een ander epigenetisch regulatiegen definieert een aparte subgroep van patiënten met acute myeloïde leukemie die bijzonder gevoelig zijn voor de FLT3-remmer quizartinib, ongeacht de leeftijd. Dat blijkt uit exploratieve analyses van de QuANTUM-First-studie die dr. Mark Levis (Baltimore, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het EHA2025 Congress.
FLT3-ITD-afwijkingen komen voor bij ongeveer een kwart van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), in verschillende subgroepen. Ze komen vaak samen voor met mutaties in NPM1 en DNMT3A. “Deze triple-mutatie is geassocieerd met een bijzonder slechte prognose met conventionele chemotherapie, en met een verhoogde respons op FLT3-remming”, vertelde Mark Levis. In de gerandomiseerde fase 3-QuANTUM-First-studie verbeterde de FLT3-remmer quizartinib de algehele overleving (OS) versus placebo bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met FLT3-ITD-positieve AML.1 “Een subgroepanalyse liet zien dat patiënten jonger dan 60 jaar meer voordeel hadden. Analyse van comutaties zou hier meer licht op kunnen werpen.”
Triple-mutatie
In de QuANTUM-First-studie werden 539 patiënten met FLT3-ITD-positieve AML gerandomiseerd tussen quizartinib of placebo plus standaard inductie- en consolidatiechemotherapie, gevolgd door onderhoudstherapie met quizartinib of placebo. Bij diagnose werd de mutatiestatus bepaald van 38 AML-gerelateerde genen. Een derde van de patiënten (33,6%) had een comutatie in NPM1 en DNMT3A. Als dit werd uitgebreid met andere genen die een rol spelen in epigenetische regulatie (TET2, WT1, IDH1 of IDH2) ging het om een nog grotere groep: de helft (50,2%) van de patiënten had een comutatie in NPM1 en een van de epigenetische regulatiegenen.2
In de meeste subgroepen op basis van afzonderlijke mutaties zagen de onderzoekers een overlevingsvoordeel met quizartinib, het duidelijkst bij mutaties in NPM1, DNMT3A en TET2. Bij oudere patiënten is AML vaker ontstaan uit myelodysplastisch syndroom (MDS). Mutaties in MDS-gerelateerde genen bleken als groep geen invloed te hebben op de gevoeligheid voor quizartinib, al leken afzonderlijke mutaties wel geassocieerd te zijn met hogere of lagere gevoeligheid. De aantallen zijn echter klein, en verder onderzoek is nodig. Geen enkele mutatie leek te leiden tot primaire resistentie tegen quizartinib.
Onafhankelijk van leeftijd
Zoals eerder gerapporteerd was een triple-mutatie (FLT3-ITD, NPM1 en DNMT3A) gerelateerd aan een slechtere OS bij behandeling met chemotherapie plus placebo (mediane OS 9,6 maanden versus 26,2 maanden zonder triple-mutatie). Patiënten met een triple-mutatie die behandeld werden met quizartinib hadden een duidelijk betere OS (mediane OS niet bereikt versus 9,6 maanden in de placeboarm; HR 0,47; 95% BI 0,31-0,71). “Zelfs patiënten ouder dan 60 jaar met een triple-mutatie leken voordeel te hebben van de toevoeging van quizartinib aan intensieve chemotherapie, al zijn de aantallen klein”, zei Levis. Bij uitbreiding naar comutaties in NPM1 en mutaties in andere epigenetische regulatiegenen werden vergelijkbare resultaten gevonden, onafhankelijk van de leeftijd.
“Het lijkt erop dat de triple-mutatie een ‘jonge-patiënt-versie’ van de ziekte definieert die ook bij oudere patiënten kan voorkomen, waardoor ze voordeel kunnen hebben van intensieve chemotherapie plus quizartinib. De implicatie voor de klinische praktijk is dat het bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar die een FLT3-mutatie lijken te hebben belangrijk is om te wachten op de mutatieanalyse, omdat die meer informatie kan geven voor de behandelkeuze.”
Referenties
1. Erba HP, et al. Lancet 2023;401:1571-83.
2. Levis M, et al. HemaSphere 2025;9(S1): abstr S140.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
