De productie van alarmin-eiwitten door een specifieke celpopulatie in het beenmerg is de oorzaak van het ontstaan van myelofibrose bij patiënten met myeloproliferatieve ziekten, ontdekte dr. Rebekka Schneider (Oncode-onderzoeker, Erasmus MC, Rotterdam, en Aachen University, Duitsland). Het kankermedicijn tasquinimod blokkeert deze alarmin-eiwitten en was bij muizen in staat om fibrose af te remmen. Inmiddels is een klinische studie gestart om dit middel te onderzoeken bij patiënten met myelofibrose.
Bij myelofibrose is er sprake van een soort littekenvorming in het beenmerg, legt Rebekka Schneider uit. De ziekte kent een chronisch beloop, waarbij steeds meer vezels worden afgezet en het beenmerg uiteindelijk zijn functie als bloedvormend orgaan verliest. De milt neemt die functie over en neemt sterk in omvang toe. Myelofibrose komt vaak voor in de context van myeloproliferatieve neoplasmata (MPN). “Dit zijn chronische vormen van bloedkanker waarbij je een teveel hebt van bepaalde typen bloedcellen, zoals rode bloedcellen of bloedplaatjes. Na verloop van tijd kan dit leiden tot fibrose van het beenmerg. Dat is een probleem, want dan daalt de overleving drastisch. In de chronische fase is de overleving vijftien tot twintig jaar, maar op het moment dat fibrose ontstaat, is die nog maar ongeveer anderhalf tot vier jaar.”
Tot nu toe is er echter geen antifibrotische behandeling beschikbaar. Momenteel bestaat de behandeling uit JAK-remmers, waarmee wel het aantal maligne cellen afneemt en de milt kleiner wordt. Dit leidt echter niet tot eliminatie van de maligne kloon en de fibrose wordt niet genezen. Een andere optie is een allogene stamceltransplantatie, maar veel patiënten komen niet in aanmerking voor die zware behandeling. “Daarom wilden we beter begrijpen hoe de fibrose ontstaat, welke cellen daarvoor verantwoordelijk zijn en wat de onderliggende mechanismen zijn. Met als uiteindelijk doel om een nieuwe, betere behandeling te vinden.”
Alarmin-complex
Met behulp van single cell sequencing analyseerden Schneider en haar team het beenmerg van patiënten met myelofibrose, zodat ze op het niveau van de individuele cellen konden bepalen welke genen tot expressie kwamen. “Zo vonden we een duidelijk gedefinieerde celpopulatie die deze vezels (extracellulaire matrix) maakt en op die manier bijdraagt aan fibrose.”1
Het gaat om twee specifieke subsets van mesenchymale stromale cellen die geïdentificeerd werden als de belangrijkste aanjagers van myelofibrose. Onder fibrotische omstandigheden brengen deze cellen S100A8 en S100A9 tot expressie, wat ze onder normale omstandigheden niet doen. S100A8 en S100A9 vormen samen een alarmin-complex, eiwitten die uitgescheiden worden bij bijvoorbeeld stress of verwonding. Dit complex zou een mooi doelwit zijn voor behandeling, denkt Schneider: “Verlaging hiervan heeft geen effect op de normale cellen, die het toch al niet tot expressie brengen, dus je raakt alleen de zieke cellen.”
Tasquinimod
Om haar hypothese te testen, dook Schneider de literatuur in op zoek naar middelen die S100A8/S100A9 verlagen. Ze stuitte daarbij op tasquinimod, een medicijn dat al uitgebreid getest is bij patiënten met prostaatkanker en vrij goed werd verdragen. “Tasquinimod remt de binding van het alarmin-complex aan de receptor TLR4. In een muizenmodel voor myelofibrose waren de resultaten van behandeling met tasquinimod opvallend: vermindering van fibrose, reductie van de milt tot normale groottes en herstel van het bloedbeeld.”1
Clinical proof of concept
Om deze vinding zo snel mogelijk bij de patiënt te krijgen, nam Schneider, zelf Oncode-onderzoeker, contact op met het Oncode Institute. “Dit is iets waar we als onderzoekers normaal gesproken niet in getraind zijn. Zijn er patenten nodig, welke beurzen kun je aanvragen, welk bewijs is nodig voordat je überhaupt een klinische studie kunt starten? We hebben goed overleg gehad, wat dit project echt een duw in de rug heeft gegeven.”
Met een Clinical-Proof-of-Concept-beurs van het Oncode Institute zette Schneider een fase 1b/2-studie op (NCT06605586) in samenwerking met dr. Peter te Boekhorst (Erasmus MC, Rotterdam), dr. Martina Chrysandt (Aachen University), HOVON en Active Biotech. “Naast de financiële ondersteuning was de expertise die het Oncode Institute bood zeer waardevol, bijvoorbeeld bij zaken als onderhandelingen over contracten en licenties.”
De studie is bedoeld voor patiënten met primaire myelofibrose of met myelofibrose na polycythemia vera of essentiële trombocytemie, die niet meer behandeld kunnen worden met JAK-remmers. Het doel is om bij deze patiëntenpopulatie de haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit van behandeling met tasquinimod te evalueren. In totaal kunnen twintig patiënten aan de studie meedoen. “De studie is begin 2025 geopend en de eerste patiënten zijn in februari geïncludeerd.” Behalve in Nederland is de studie ook geopend in Aken. “Daar loopt ook een studie met de JAK-remmer ruxolitinib. Patiënten die uitvallen bij die studie kunnen we nu de studie met tasquinimod aanbieden.”
Sneller naar de patiënt
Door een bestaand medicijn in te zetten voor nieuwe toepassingsgebieden, ofwel drug repurposing, kan een nieuwe vinding veel sneller naar de patiënt worden gebracht, stelt Schneider. “Van een goedgekeurd medicijn, of een medicijn dat al is onderzocht in klinische studies, is het veiligheidsprofiel al bekend. In ons geval heeft het slechts vier à vijf jaar geduurd van onze eerste vinding tot deze klinische studie. Het ontwikkelen van een heel nieuw medicijn kost zo’n tien tot vijftien jaar.”
Ze gaat in deze studie onderzoeken of tasquinimod hetzelfde effect heeft bij patiënten als eerder in de muizenmodellen. “We hopen dat we hiermee een behandeling kunnen bieden die de fibrose vermindert en het bloedbeeld verbetert. Als we dat zien, zullen we verder gaan met een fase 3-studie en ook combinaties gaan testen met andere medicijnen, zoals JAK-remmers.”
Referentie
1. Leimkühler NB, et al. Cell Stem Cell 2021;28:637-52.e8.
Dr. Astrid Danen, wetenschapjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
