In een fase 3-studie bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire acute myeloïde leukemie resulteerde toevoeging van uproleselan aan chemotherapie in een significant betere overleving in meerdere subgroepen, al werd in de totale populatie geen significant verschil gevonden. Dat blijkt uit de resultaten die dr. Daniel DeAngelo (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 66e ASH Annual Meeting.
Acute myeloïde leukemie (AML)-cellen die via E-selectine gebonden zijn aan de beenmergmicro-omgeving zijn ongevoelig voor chemotherapie. Uproleselan is een E-selectine-antagonist die de interactie tussen AML-cellen en het beenmerg verbreekt. Het remt de activering van survival pathways en onderdrukt chemoresistentie in het beenmerg. Tegelijkertijd beschermt uproleselan normale hematopoëtische stamcellen en vermindert het chemotherapie-geassocieerde mucositis.
Combinatie uproleselan met chemotherapie
In diermodellen zorgde combinatie van uproleselan met chemotherapie voor een betere overleving. Daarom werd een grote fase 3-studie opgezet waaraan 388 patiënten deelnamen met gerecidiveerde of refractaire AML die in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten uproleselan in combinatie met chemotherapie (1 kuur MEC of FAI, drie kuren HiDAC of IDAC) of placebo met chemotherapie. De algehele overleving (OS) vormde de primaire uitkomstmaat.
De patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar in beide armen. De mediane leeftijd was 58 jaar. Een derde van de patiënten was primair refractair, 13% had een vroeg recidief (binnen zes maanden), 54% een laat recidief. 39% van de patiënten had een ongunstige (adverse) ELN-risicoclassificatie.
OS-voordeel in subgroepen
“Helaas bereikte de mediane OS met uproleselan versus placebo geen statistische significantie, deze was 13,0 versus 12,3 maanden (HR 0,89). Er leek wel een late splitsing te zijn in de overlevingscurves: de OS na 24 maanden was 42% in de uproleselan-arm en 34% in de placeboarm”, meldde Daniel DeAngelo.1 Andere uitkomstmaten waren eveneens vergelijkbaar in beide armen, waaronder het optreden van ernstige orale mucositis, het aantal stamceltransplantaties na het einde van de behandeling en het behalen van complete remissie of meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit.
In subgroepen werden echter wel verschillen gezien. Een trend tot een betere OS met uproleselan was zichtbaar in de groep die in de inductiefase FAI-chemotherapie kreeg (mediane OS 30,3 versus 12,8 maanden met placebo). “Er was een statistisch significante verbetering van de OS met uproleselan bij patiënten met primair refractaire ziekte, onafhankelijk van de chemotherapie-backbone (mediane OS 31,2 versus 10,1 maanden, HR 0,58; 95% BI 0,37-0,91), die niet werd gezien bij patiënten met een vroeg of laat recidief”, aldus DeAngelo. Het bereiken van MRD-negativiteit zorgt al voor een betere overleving, maar ook binnen deze groep was er een significant OS-voordeel zichtbaar in de uproleselan-arm (mediane OS niet bereikt versus 24,1 maanden met placebo; HR 0,49; 95% BI 0,28-0,84). Ook patiënten die een stamceltransplantatie ondergingen hadden een significant betere OS wanneer ze uproleselan hadden gekregen (mediane OS niet bereikt versus 24,8 maanden met placebo; HR 0,59; 95% BI 0,38-0,91). In beide armen van de studie had leeftijd geen invloed van betekenis.
“Er was geen toename in bijwerkingen ten opzichte van de chemotherapie-backbone”, zei DeAngelo. “Hoewel de primaire uitkomstmaat van OS niet werd bereikt, werd er wel een klinisch relevant voordeel gezien in meerdere, vooraf gedefinieerde subgroepen”, concludeerde hij.
Referentie
1. DeAngelo DJ, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 733.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
