Het toevoegen van daratumumab aan een behandeling met bortezomib, lenalidomide en dexamethason geeft bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom meer meetbare-restziekte-negatieve complete responsen dan bortezomib, lenalidomide en dexamethason. Dit bleek uit de CEPHEUS-studie, waarvan prof. dr. Sonja Zweegman (hematoloog, Amsterdam UMC) de resultaten tijdens de 66e ASH Annual Meeting presenteerde. “Het toevoegen van daratumumab gaf tevens een verbetering van de progressievrije overleving.”
“CEPHEUS is de eerste fase 3-studie naar een behandeling met daratumumab bij multipel myeloom (MM) met meetbare restziekte (MRD) als primaire uitkomstmaat”, zei Sonja Zweegman. Patiënten met nieuw-gediagnosticeerd MM konden deelnemen aan deze fase 3-studie als zij niet in aanmerking kwamen voor een transplantatie of als deze uitgesteld werd. In totaal werden 395 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen acht cycli bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd) gevolgd door Rd tot progressie, of acht cycli daratumumab (dara)-VRd gevolgd door dara-Rd. De primaire uitkomstmaat was het totale percentage MRD-negatieve complete responsen (CR’s). Eerdere resultaten van deze studie lieten zien dat een behandeling met dara-VRd bij deze patiëntenpopulatie meer MRD-negatieve CR’s gaf dan VRd. Ook verbeterde de progressievrije overleving (PFS) significant met dara-VRd ten opzichte van VRd (na 54 maanden was 68% progressievrij met dara-VRd versus 49,5% met VRd, HR 0,57; p=0,0005).1 Zweegman presenteerde tijdens de ASH Annual Meeting uitgebreide analyses van de MRD-uitkomsten in de CEPHEUS-studie.2
Aanhoudende MRD-negativiteit
Uit de resultaten van deze analyses bleek dat het toevoegen van daratumumab aan VRd leidde tot het sneller behalen van MRD-negatieve (met een gevoeligheid van 10-5) CR’s en dat het percentage MRD-negatieve CR’s in beide studiearmen gedurende drie jaar bleef toenemen. Voor zowel een gevoeligheid van 10-5 als 10-6 leidde een behandeling met dara-VRd na zowel 12, 24, 36 als 48 maanden tot hogere percentages MRD-negativiteit ten opzichte van VRd. Deze toename in het aantal patiënten dat MRD-negativiteit bereikte, hield drie jaar aan met VRd, maar leek met dara-VRd ook na drie jaar nog te verbeteren. Daarnaast leidde de toevoeging van daratumumab tot een bijna verdubbeling van de percentages patiënten met aanhoudende MRD-negativiteit (>12, 24 en 36 maanden).”
Nieuwe standaardbehandeling
Patiënten die diepe (10-6) MRD-negativiteit behaalden, hadden een duidelijk betere PFS dan patiënten die MRD-positief bleven, hetgeen voor beide behandelingen het geval was. Het aantal patiënten dat na 54 maanden nog in leven was en vrij van progressie, was 86,2% in de groep die MRD-negativiteit behaalde met dara-VRd en 79,0% in de groep die MRD-negatief was na een behandeling met VRd. In totaal was 51% van de patiënten die MRD-positief was na dara-VRd na 54 maanden vrij van progressie versus 36,5% van de patiënten die na een behandeling met VRd MRD-positief waren. Hieruit blijkt dat daratumumab zowel bij MRD-negatieve als -positieve patiënten van toegevoegde waarde is.
Zweegman concludeerde dat CEPHEUS de vijfde fase 3-studie is die bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde MM laat zien dat het toevoegen van daratumumab aan de standaardbehandelingen de diepte en duur van de responsen verbetert, en daarmee leidt tot een verbetering van de PFS. “Deze studieresultaten ondersteunen het geven van daratumumab in combinatie met VRd als standaardbehandeling bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde MM bij wie een transplantatie niet mogelijk of uitgesteld is.”
Naast de CEPHEUS-studie is recent ook de IMROZ-studie gepubliceerd met hetzelfde design als de CEPHEUS-trial, maar waarbij het anti-CD38-antilichaam isatuximab in plaats van daratumumab werd gebruikt. De IMROZ-studie toonde soortgelijke resultaten als de CEPHEUS zowel qua verbetering van de PFS als MRD. Of dara-VRd superieur is aan dara-Rd, wat de standaardbehandeling in Nederland is, is niet bekend. Afgeleid bewijs komt hopelijk in de komende tijd uit de BENEFIT-trial waarin isatuximab-VRd met isatuximab-Rd wordt vergeleken.
Referenties
1. Usmani SZ, et al. IMS 2024; abstr OA-63.
2. Zweegman S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 362.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester, beiden internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de HOVON147-studie werden twee behandelingen vergeleken bij smoldering multipel myeloom (SMM): triple-therapie bestaande uit carfilzomib, lenalidomide en dexamethason versus lenalidomide en dexamethason, met de mogelijkheid tot stamcelverzameling en twee jaar onderhoudsbehandeling met lenalidomide.1 De triple-therapie was effectiever, maar gaf ook meer toxiciteit, wat niet gewenst is bij hoogrisico-SMM. Als uitkomstmaten keken we naar meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit en progressievrije overleving (PFS), momenteel kijken we nog naar de tijd tot progressie naar myeloom.
In de AQUILA-studie werden met ruime criteria 390 patiënten met hoogrisico-SMM geïncludeerd, die werden gerandomiseerd tussen wel of geen behandeling met daratumumab.2 De mediane tijd tot progressie naar myeloom werd niet bereikt in de daratumumabgroep en was 41 maanden bij actieve monitoring. Dit is iets gunstiger dan real-worlddata van patiënten die normaal ook niet behandeld worden, maar er is duidelijk een significante verbetering bij patiënten die daratumumab krijgen. Daarnaast was de toxiciteit goed behandelbaar en hoefden maar heel weinig mensen te stoppen met de behandeling. Dit is een bijzonder mooie manier om de tijd tot progressie naar myeloom te verlengen. Ook de PFS2 en algehele overleving (OS) verbeterden, een volgende behandeling wordt dus niet belemmerd. De patiënten waren ook niet refractair geworden voor daratumumab. Het wachten is nu op goedkeuring door de FDA en EMA.
De CEPHEUS-studie was een studie bij over het algemeen oudere patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM), waarin daratumumab werd toegevoegd aan bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd).3 Na 54 maanden was het PFS-percentage 68% bij patiënten in de daratumumab-VRd-groep versus 50% bij patiënten die geen daratumumab kregen. De mediane PFS werd in de daratumumab-arm niet bereikt. MRD-negativiteit was in deze studie een primaire uitkomstmaat, en werd ongeveer 50% meer gezien bij patiënten die behandeld werden met daratumumab en VRd. Het is nog te vroeg om buiten studieverband te stoppen met behandeling op basis van MRD-negativiteit, daarvoor moeten we nog wachten op studies naar het effect op de uiteindelijke overleving.
Combinatie van teclistamab met daratumumab is eerder al veilig gebleken. In de MajesTEC-5-studie werd deze combinatie in de eerste lijn onderzocht bij transplantabele patiënten met NDMM.4 Teclistamab werd gegeven met daratumumab, lenalidomide en dexamethason met of zonder bortezomib. Preliminaire resultaten laten zien dat in alle armen na de derde cyclus 100% van de patiënten MRD-negatief was. Dat zijn mooie data waarmee hopelijk de PFS ook beter gaat worden. Ook mooi aan deze behandeling is dat alleen in de eerste en tweede cyclus steroïden werden gegeven. Juist bij deze nog onbehandelde patiëntenpopulatie zijn nog fitte T-cellen aanwezig waarmee de kans op MRD-negativiteit bij gebruik van teclistamab hoger wordt. Cytokinereleasesyndroom werd alleen gezien in de eerste cyclus, zoals verwacht, en lijkt vooralsnog goed hanteerbaar. Dit zijn hoopgevende data, hopelijk kunnen we teclistamab straks in de eerste lijn gaan geven.
Als onderdeel van de PERSEUS-studie werden bij diagnose circulerende tumorcellen in het bloed gemeten. De analyse daarvan laat nu zien dat het percentage circulerende tumorcellen gerelateerd is aan de prognose: hoe hoger het percentage, hoe slechter de prognose.5 De drempelwaarde van 0,175% gaf de beste verdeling in een goed- en slechtrisicogroep. Het percentage circulerende tumorcellen was een onafhankelijke prognostische factor, naast andere prognostische factoren zoals cytogenetische afwijkingen. Patiënten met zowel een hoog percentage circulerende tumorcellen als slechtrisico cytogenetische afwijkingen reageerden heel slecht op behandeling. Dit is een groep die je bij voorkeur met de allernieuwste middelen zou willen behandelen.
De HOVON95-studie was een van de eerste studies die de vraag stelde of met de komst van nieuwe middelen stamceltransplantaties nog nodig waren.6 In deze studie werd gerandomiseerd tussen bortezomib, melfalan en prednison (VMP) versus hogedosis-melfalan (HDM) en stamceltransplantatie, gevolgd door een tweede randomisatie met wel of geen VRd. Op de lange termijn is nu duidelijk geworden dat patiënten die HDM en stamceltransplantatie kregen het beter doen dan patiënten die VMP kregen. De langere follow-up laat nu ook duidelijk zien dat extra consolidatie met VRd zinvol is; zowel de PFS als OS werd verlengd. Consolidatie met VRd had vooral zin bij patiënten die met VMP voorbehandeld waren, maar het had minder zin bij patiënten met hoogrisico-afwijkingen. Met de huidige anti-CD38-behandelingen is dit weer anders, maar het is heel mooi om de langetermijndata van HOVON95 te zien. Secundaire maligniteiten werden in beide armen bij 9-10% van de patiënten gezien, wat laag is.
Referenties
1. Broijl A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 676.
2. Dimopoulos MA, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 773.
3. Zweegman S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 362.
4. Raab MS, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 493.
5. Bertamini L, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 487.
6. Sonneveld P, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 674.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreken dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester ook de kenmerken en behandeling van hoogrisico-SMM, een studie met een dexamethason-sparend regime bij NDMM en een update van de Dreamm-7-studie met belantamab mafodotin. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts