Bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie en een FLT3-mutatie leidde een inductiebehandeling met daunorubicine, cytarabine en gilteritinib bij 85,6% van de patiënten tot remissie. Dit was het geval bij 72,4% van de patiënten die een inductiebehandeling met midostaurine ontvingen. Dr. Selina Luger (Philadelphia, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten van de PrECOG 0905-studie tijdens de 66e ASH Annual Meeting. “Een behandeling met gilteritinib gaf na de inductiebehandeling echter niet vaker een meetbare-restziekte-negatieve status voor de FLT3-mutatie dan midostaurine.”
De open-label fase 2-studie PrECOG 0905 is de eerste gerandomiseerde studie waarin twee FLT3-remmers voor de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) met een FLT3-mutatie met elkaar zijn vergeleken.1 Patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML (tot een leeftijd van 70 jaar) werden gerandomiseerd tussen een inductiebehandeling met cytarabine, daunorubicine en gilteritinib (n=90) of cytarabine, daunorubicine en midostaurine (n=87). Patiënten met een complete remissie (CR) of CR met incompleet bloedbeeldherstel (CRi) kwamen in aanmerking voor een consolidatiebehandeling met cytarabine en gilteritinib of cytarabine en midostaurine. “Op elk moment na het behalen van remissie konden patiënten een allogene stamceltransplantatie krijgen”, zei Selina Luger. Het primaire doel van de studie was het verbeteren van het percentage FLT3-mutatienegatieve, samengestelde complete respons (CRc) met gilteritinib versus midostaurine.
Klaring van de FLT3-mutatie
Na de inductiebehandeling was het CRc-percentage 85,6% in de gilteritinibgroep en 72,4% in de midostaurinegroep (p=0,042). In de gilteritinibgroep behaalde 64,4% van de patiënten een CRc met een negatieve status voor meetbare restziekte (MRD), ten opzichte van 59,8% in de midostaurinegroep. “Maar een CRc met klaring van de FLT3-mutatie werd behaald door 40% van de patiënten in de gilteritinibgroep versus 47,1% in de midostaurinegroep”, zei Luger. Er werd geen verschil in behandelingsgerelateerde bijwerkingen gezien tussen beide groepen. Slechts weinig patiënten (6,2% van de totale studiepopulatie) ontvingen meer dan één cyclus inductietherapie. In totaal ontving 87,3% van de patiënten in de gilteritinibgroep ofwel één of meer kuren van de consolidatiebehandeling of een transplantatie na de eerste remissie zonder consolidatie. In de midostaurinegroep was dit 75,9%.
Te vroege bepaling
“Nieuwe data over de kinetiek van de FLT3-mutatieklaring lieten zien dat het bepalen van deze klaring na inductie, zoals we in onze studie tot dan toe hadden gedaan, waarschijnlijk te vroeg is”, zei Luger. “Daarom is ook een FLT3-mutatieanalyse na de eerste cyclus van de consolidatiebehandeling uitgevoerd.” Van 27 patiënten met een CRc maar een positieve FLT3-mutatiestatus aan het eind van de inductiebehandeling (n=18 in de gilteritinibgroep en n=8 in de midostaurinegroep) waren tevens MRD-data beschikbaar na de eerste cyclus van de consolidatiebehandeling. Deze analyse liet zien dat 83,3% van de patiënten in de gilteritinibgroep en 44,4% van de patiënten in de midostaurinegroep overgingen van een CR met een positieve MRD-status voor de FLT3-mutatie na inductie naar een negatieve MRD-status voor de FLT3-mutatie na de eerste cyclus van de consolidatiebehandeling”, zei Luger (p=0,072). Zij concludeerde dat verdere studies nodig zijn om het juiste moment voor de MRD-analyse te bepalen.
Referentie
1. Luger S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 221.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de fase 3-HOVON156-studie krijgen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) en een FLT3-mutatie intensieve chemotherapie met midostaurine of gilteritinib, een tweedegeneratie-FLT3-remmer. Inmiddels zijn alle bijna 800 patiënten geïncludeerd, de eerste resultaten worden volgend jaar verwacht. Tijdens de 66e ASH Annual Meeting werden de resultaten gepresenteerd van de Precog 0905-studie, een kleinere, gerandomiseerde fase 2-studie (n=177) die in opzet lijkt op de HOVON156.1 De helft van de patiënten kreeg intensieve chemotherapie (7 + 3) met midostaurine, de andere helft met gilteritinib. De studie had een interessante primaire uitkomstmaat: FLT3-negatieve complete remissie na inductiebehandeling. Hoewel er duidelijk meer complete responsen waren in de gilteritinibgroep, werd de primaire uitkomst niet behaald. Wel werd na consolidatiebehandeling een voordeel gezien in de gilteritinibgroep wat betreft FLT3-negativiteit. Mogelijk is de kinetiek van het behalen van FLT3-negativiteit niet goed ingeschat. Formeel is dit een negatieve studie, maar wel ondersteunend voor het feit dat HOVON156 mogelijk interessante data zal laten zien.
In een eenarmige fase 2-studie leidde combinatie van venetoclax met intensieve chemotherapie met cladribine, idarubicine en cytarabine (CLIA) tot indrukwekkende responsen: 93% samengestelde complete remissie en meer dan 80% meetbare-restziekte-negativiteit.2 Bij tweeënhalf jaar follow-up werd de mediane algehele overleving niet bereikt. Deze resultaten ondersteunen dat deze intensieve behandeling heel krachtig is bij een jongere populatie (< 65 jaar). Omdat deze studie werd uitgevoerd in een enkel, gespecialiseerd centrum, is het lastig in te schatten hoe haalbaar deze behandeling is en hoe goed dit te extrapoleren is naar algemene ziekenhuizen. Bekend is dat toevoeging van venetoclax aan intensieve chemotherapie lastig kan zijn qua toxiciteit. Combinatie van venetoclax met intensieve chemotherapie zal ook onderzocht worden in de fase 3-HOVON501-studie die binnenkort van start gaat in meerdere centra.
De SAVE-studie was een kleine single-centerstudie bij 26 patiënten met recidief/refractair AML en geselecteerde mutaties (NPM1, KMT2A, NUP98), de moleculaire subgroepen waarin menin-remmers met name actief zijn. In deze studie werd de menin-remmer revumenib gecombineerd met oraal decitabine en venetoclax. De resultaten zijn interessant, met een objectief responspercentage van meer dan 80% en bijna 60% complete remissie of complete remissie met incompleet hematologisch herstel.3 Daarbij was er niet veel aanvullende toxiciteit bovenop wat al bekend is van hypomethylerende therapie gecombineerd met venetoclax. Slechts 4% van de patiënten had differentiatiesyndroom van graad 3. Al met al werd dit goed verdragen in een uitgebreid voorbehandelde groep. Dit jaar gaat de gerandomiseerde HOVON177-studie van start waarin venetoclax en subcutaan azacitidine gecombineerd wordt met of zonder revumenib bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML met een KMT2A- of NPM1-mutatie.
Referenties
1. Luger S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 221.
2. Bouligny IM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 734.
3. Issa GC, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 216.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook een studie waarin de IDH1-remmer ivosidenib gecombineerd wordt met venetoclax en azacitidine en de INTERVENE-studie waarin midostaurine wordt toegevoegd aan lage dosis cytarabine en venetoclax. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts