Een geheel orale combinatie van revumenib, venetoclax en oraal decitabine leidde tot een objectief responspercentage van 82% in een uitgebreid voorbehandelde populatie van patiënten met acute myeloïde leukemie, zonder veel extra toxiciteit. Dat blijkt uit de resultaten van de fase 1/2-SAVE-studie, die dr. Ghayas Issa (Houston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 66e ASH Annual Meeting.
Leukemieën met afwijkingen in KMT2A, NUP98 of NPM1 zijn afhankelijk van de interactie tussen menin en KMT2A. Revumenib is een orale remmer van de interactie tussen menin en KMT2A, en is goedgekeurd door de FDA als monotherapie voor volwassenen en kinderen met recidief/refractair acute myeloïde leukemie (R/R AML) met KMT2A-herschikkingen. “De respons op menin-remmers kan echter van korte duur zijn, dus er is behoefte aan een betere respons en een kleiner recidiefrisico door rationele combinatiestrategieën”, aldus Ghayas Issa.
Leukemieën met KMT2A- of NPM1-afwijkingen zijn gevoelig voor de BCL2-remmer venetoclax, en in preklinische modellen leidde combinatie met een menin-remmer tot een betere overleving. In de fase 1/2-SAVE-studie werd de geheel orale combinatie van revumenib met venetoclax en oraal decitabine geëvalueerd.
SAVE-studie
Aan de SAVE-studie deden 33 patiënten mee van 12 jaar of ouder met R/R AML en een afwijking in KMT2A, NPM1 of NUP98. De patiënten kregen revumenib op dag 1-28, oraal decitabine op dag 1-5 en venetoclax op dag 1-14.1 Na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) volgde nog een jaar onderhoudstherapie met revumenib. De aanbevolen fase 2-dosis van revumenib werd vastgesteld op 163 mg tweemaal daags, in combinatie met een sterke CYP3A4-remmer.
Bij een mediane follow-up van 9,3 maanden zijn dertien patiënten (39%) nog onder behandeling. Eveneens dertien patiënten konden een HSCT ondergaan, zeven van hen kregen onderhoudstherapie met revuminib, twee hebben deze afgerond.
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren febriele neutropenie, longinfectie en verhoogde ASAT/ALAT-waarden. Twee patiënten overleden na respiratoir falen of bacteriëmie. QT-prolongatie van graad 3 of hoger kwam voor bij 9% van de patiënten. Drie patiënten (9%) ontwikkelden differentiatiesyndroom, slechts bij een van hen (3%) van graad 3. “Het percentage complicaties door myelosuppressie werd mogelijk beïnvloed door het te verwachten risico met hypomethylerende middelen en venetoclax bij R/R AML. Dit vergt verder onderzoek”, aldus Issa.
Veelbelovende activiteit
“In dit cohort van uitgebreid voorbehandelde patiënten met R/R AML vertoonde de SAVE-combinatie een veelbelovende klinische activiteit”, aldus Issa. Het objectieve responspercentage was 82%, met 48% complete remissie (CR) of complete remissie met incompleet hematologisch herstel (CRh). Binnen de groep met CR/CRh was 88% negatief voor meetbare restziekte (MRD). “Het percentage MRD-negatieve remissies was het laagst bij patiënten met een NUP98-herschikking”, merkte Issa op.
“De SAVE-combinatie leidde tot snelle responsen. De mediane tijd tot respons was 28 dagen, en bij 56% van de patiënten was de leukemie verdwenen (<5% blasten) na dag 14 van de eerste cyclus.” Bij progressie bleef het mutatiepatroon bij vrijwel alle patiënten stabiel en werden geen nieuwe mutaties gevonden. De mutatie-analyse van MEN1 is nog gaande. De mediane responsduur en mediane algehele overleving werden niet bereikt. Na zes maanden was 68% van de patiënten nog in leven. In alle geanalyseerde subgroepen was de kans op het bereiken van CR/CRh vergelijkbaar, “maar de aantallen zijn klein”, zei Issa.
“De geheel orale SAVE-combinatie vertoonde een acceptabele veiligheid en hoge effectiviteit bij zowel kinderen als volwassenen met R/R AML die gevoelig zijn voor menin-remming”, concludeerde hij. De studie wordt momenteel uitgebreid met nieuw-gediagnosticeerde patiënten met AML en KMT2A-, NPM1- of NUP98-afwijkingen die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie.
Referentie
1. Issa GC, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 216.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de fase 3-HOVON156-studie krijgen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) en een FLT3-mutatie intensieve chemotherapie met midostaurine of gilteritinib, een tweedegeneratie-FLT3-remmer. Inmiddels zijn alle bijna 800 patiënten geïncludeerd, de eerste resultaten worden volgend jaar verwacht. Tijdens de 66e ASH Annual Meeting werden de resultaten gepresenteerd van de Precog 0905-studie, een kleinere, gerandomiseerde fase 2-studie (n=177) die in opzet lijkt op de HOVON156.1 De helft van de patiënten kreeg intensieve chemotherapie (7 + 3) met midostaurine, de andere helft met gilteritinib. De studie had een interessante primaire uitkomstmaat: FLT3-negatieve complete remissie na inductiebehandeling. Hoewel er duidelijk meer complete responsen waren in de gilteritinibgroep, werd de primaire uitkomst niet behaald. Wel werd na consolidatiebehandeling een voordeel gezien in de gilteritinibgroep wat betreft FLT3-negativiteit. Mogelijk is de kinetiek van het behalen van FLT3-negativiteit niet goed ingeschat. Formeel is dit een negatieve studie, maar wel ondersteunend voor het feit dat HOVON156 mogelijk interessante data zal laten zien.
In een eenarmige fase 2-studie leidde combinatie van venetoclax met intensieve chemotherapie met cladribine, idarubicine en cytarabine (CLIA) tot indrukwekkende responsen: 93% samengestelde complete remissie en meer dan 80% meetbare-restziekte-negativiteit.2 Bij tweeënhalf jaar follow-up werd de mediane algehele overleving niet bereikt. Deze resultaten ondersteunen dat deze intensieve behandeling heel krachtig is bij een jongere populatie (< 65 jaar). Omdat deze studie werd uitgevoerd in een enkel, gespecialiseerd centrum, is het lastig in te schatten hoe haalbaar deze behandeling is en hoe goed dit te extrapoleren is naar algemene ziekenhuizen. Bekend is dat toevoeging van venetoclax aan intensieve chemotherapie lastig kan zijn qua toxiciteit. Combinatie van venetoclax met intensieve chemotherapie zal ook onderzocht worden in de fase 3-HOVON501-studie die binnenkort van start gaat in meerdere centra.
De SAVE-studie was een kleine single-centerstudie bij 26 patiënten met recidief/refractair AML en geselecteerde mutaties (NPM1, KMT2A, NUP98), de moleculaire subgroepen waarin menin-remmers met name actief zijn. In deze studie werd de menin-remmer revumenib gecombineerd met oraal decitabine en venetoclax. De resultaten zijn interessant, met een objectief responspercentage van meer dan 80% en bijna 60% complete remissie of complete remissie met incompleet hematologisch herstel.3 Daarbij was er niet veel aanvullende toxiciteit bovenop wat al bekend is van hypomethylerende therapie gecombineerd met venetoclax. Slechts 4% van de patiënten had differentiatiesyndroom van graad 3. Al met al werd dit goed verdragen in een uitgebreid voorbehandelde groep. Dit jaar gaat de gerandomiseerde HOVON177-studie van start waarin venetoclax en subcutaan azacitidine gecombineerd wordt met of zonder revumenib bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML met een KMT2A- of NPM1-mutatie.
Referenties
1. Luger S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 221.
2. Bouligny IM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 734.
3. Issa GC, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 216.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook een studie waarin de IDH1-remmer ivosidenib gecombineerd wordt met venetoclax en azacitidine en de INTERVENE-studie waarin midostaurine wordt toegevoegd aan lage dosis cytarabine en venetoclax. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts