Een regime waarbij venetoclax gecombineerd is met cladribine, idarubicine en cytarabine gaf een samengestelde complete respons bij 94% van de jonge, fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS). Dit blijkt uit de resultaten van een fase 2-studie die dr. Tapan Kadia (Houston, Texas) tijdens de 66e ASH Annual Meeting presenteerde. “Na vijf jaar was 73% van de AML-patiënten en 100% van de MDS-patiënten nog in leven.”
De combinatie van cladribine, idarubicine en cytarabine (CLIA) gaf als eerstelijnsbehandeling bij fitte AML-patiënten een objectief responspercentage (ORR) van 85%.1 “Onze hypothese was dat het toevoegen van venetoclax aan het CLIA-regime (CLIA-ven) de respons en overleving bij jonge AML-patiënten zou kunnen verbeteren”, zei Tapan Kadia.
In een fase 2-studie is dit regime onderzocht, waarbij een inductiebehandeling met CLIA-ven werd gegeven, gevolgd door een consolidatiebehandeling met hetzelfde regime, maar met lagere doseringen van CLIA. Patiënten met een respons op de inductiebehandeling ontvingen de consolidatiebehandeling in afwachting van een allogene stamceltransplantatie.
De primaire uitkomstmaat was het geschatte percentage complete respons (CR) voor een behandeling met CLIA-ven bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML en hoogrisico-MDS.2 Secundaire uitkomstmaten betroffen de ORR, de algehele overleving (OS), eventvrije overleving (EFS) en veiligheid.
ORR 96%
In de studie werden 89 AML-patiënten en zeven hoogrisico-MDS-patiënten geïncludeerd. De ORR in de totale populatie was 96%. Van de AML-patiënten behaalde 94% een samengestelde CR (CRc). Daarnaast had 89% een meetbare-restziekte (MRD)-negatieve CRc. In totaal onderging 69% van de patiënten een allogene stamceltransplantatie. Ook zijn de resultaten voor specifieke AML-subgroepen geanalyseerd. De ORR’s bij patiënten met een gunstige, matige of nadelige risicocategorie (volgens de ELN-risicoclassificatie uit 2022) waren respectievelijk 100%, 96% en 92%. De ORR was 100% bij patiënten met een NPM1-mutatie, 100% bij patiënten met een KMT2A-herschikking, 33% bij patiënten met een TP53-mutatie en 50% bij patiënten met een complex karyotype. De ORR bij MDS-patiënten was 100% en op één patiënt na hadden zij allen een CR.
100% in leven na vijf jaar
Na een mediane follow-up van 2,9 jaar was bij de AML-patiënten de tweejaars-EFS 72% en de vijfjaars-EFS 68%. De twee- en vijfjaars-OS waren respectievelijk 75% en 73%. Van de MDS-patiënten waren na zowel twee als vijf jaar alle patiënten nog in leven. De vijfjaars-OS in de groep AML- en MDS-patiënten die een stamceltransplantatie onderging was 82%; deze was 63% in de groep die geen stamceltransplantatie onderging (p=0,141). De tweejaars-OS bij AML-patiënten met gunstige, matige of nadelige risicocategorie was respectievelijk 90%, 74% en 67% (p=0,144). De vijfjaars-OS bij patiënten met een KMT2A-herschikking was 73% en bij patiënten met een NPM1-mutatie was deze 78%. “We zagen inferieure OS-percentages bij patiënten met een TP53-mutatie of een complex karyotype van 43% na zowel twee als vijf jaar”, zei Kadia.
Wat betreft de bijwerkingen (van graad 3 of hoger): alle patiënten rapporteerden hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie en trombocytopenie). In totaal had 84% van de patiënten neutropene koorts en werden infecties bij 60% van de patiënten gemeld. Kadia concludeerde: “CLIA-ven is een zeer werkzaam regime dat diepe en aanhoudende remissies induceert bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML en MDS.”
Referenties
1. Jain P, et al. Blood 2016;128:1639.
2. Bouligny IM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 734.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de fase 3-HOVON156-studie krijgen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) en een FLT3-mutatie intensieve chemotherapie met midostaurine of gilteritinib, een tweedegeneratie-FLT3-remmer. Inmiddels zijn alle bijna 800 patiënten geïncludeerd, de eerste resultaten worden volgend jaar verwacht. Tijdens de 66e ASH Annual Meeting werden de resultaten gepresenteerd van de Precog 0905-studie, een kleinere, gerandomiseerde fase 2-studie (n=177) die in opzet lijkt op de HOVON156.1 De helft van de patiënten kreeg intensieve chemotherapie (7 + 3) met midostaurine, de andere helft met gilteritinib. De studie had een interessante primaire uitkomstmaat: FLT3-negatieve complete remissie na inductiebehandeling. Hoewel er duidelijk meer complete responsen waren in de gilteritinibgroep, werd de primaire uitkomst niet behaald. Wel werd na consolidatiebehandeling een voordeel gezien in de gilteritinibgroep wat betreft FLT3-negativiteit. Mogelijk is de kinetiek van het behalen van FLT3-negativiteit niet goed ingeschat. Formeel is dit een negatieve studie, maar wel ondersteunend voor het feit dat HOVON156 mogelijk interessante data zal laten zien.
In een eenarmige fase 2-studie leidde combinatie van venetoclax met intensieve chemotherapie met cladribine, idarubicine en cytarabine (CLIA) tot indrukwekkende responsen: 93% samengestelde complete remissie en meer dan 80% meetbare-restziekte-negativiteit.2 Bij tweeënhalf jaar follow-up werd de mediane algehele overleving niet bereikt. Deze resultaten ondersteunen dat deze intensieve behandeling heel krachtig is bij een jongere populatie (< 65 jaar). Omdat deze studie werd uitgevoerd in een enkel, gespecialiseerd centrum, is het lastig in te schatten hoe haalbaar deze behandeling is en hoe goed dit te extrapoleren is naar algemene ziekenhuizen. Bekend is dat toevoeging van venetoclax aan intensieve chemotherapie lastig kan zijn qua toxiciteit. Combinatie van venetoclax met intensieve chemotherapie zal ook onderzocht worden in de fase 3-HOVON501-studie die binnenkort van start gaat in meerdere centra.
De SAVE-studie was een kleine single-centerstudie bij 26 patiënten met recidief/refractair AML en geselecteerde mutaties (NPM1, KMT2A, NUP98), de moleculaire subgroepen waarin menin-remmers met name actief zijn. In deze studie werd de menin-remmer revumenib gecombineerd met oraal decitabine en venetoclax. De resultaten zijn interessant, met een objectief responspercentage van meer dan 80% en bijna 60% complete remissie of complete remissie met incompleet hematologisch herstel.3 Daarbij was er niet veel aanvullende toxiciteit bovenop wat al bekend is van hypomethylerende therapie gecombineerd met venetoclax. Slechts 4% van de patiënten had differentiatiesyndroom van graad 3. Al met al werd dit goed verdragen in een uitgebreid voorbehandelde groep. Dit jaar gaat de gerandomiseerde HOVON177-studie van start waarin venetoclax en subcutaan azacitidine gecombineerd wordt met of zonder revumenib bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML met een KMT2A- of NPM1-mutatie.
Referenties
1. Luger S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 221.
2. Bouligny IM, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 734.
3. Issa GC, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 216.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook een studie waarin de IDH1-remmer ivosidenib gecombineerd wordt met venetoclax en azacitidine en de INTERVENE-studie waarin midostaurine wordt toegevoegd aan lage dosis cytarabine en venetoclax. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts