Een nieuwe analyse van de gerandomiseerde fase 3-PERSEUS-studie laat zien dat het percentage circulerende tumorcellen op baseline prognostische waarde heeft bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor transplantatie. Daarnaast bleken patiënten met een hoog percentage circulerende tumorcellen én hoogrisico-cytogenetica een zeer slechte prognose te hebben, zo bleek tijdens de 66e ASH Annual Meeting uit de presentatie van Luca Bertamini, MSc. (Erasmus MC, Rotterdam).
Recentelijk bleek uit de gerandomiseerde PERSEUS-studie dat de toevoeging van daratumumab (D) aan inductie- en consolidatietherapie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd) en aan onderhoudstherapie met lenalidomide (R) geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) die in aanmerking komen voor transplantatie.1
In de huidige analyse van de PERSEUS-studie werd de prognostische waarde onderzocht van het aantal circulerende tumorcellen (CTC’s) op baseline. Uit eerder onderzoek bleek namelijk dat het aantal CTC’s negatief gecorreleerd is met de PFS en algehele overleving (OS).2
Prognostische waarde
Op baseline bleken CTC’s aanwezig bij 183 van de 231 patiënten (79,2%) in de D-VRd-groep en 187 van de 220 patiënten (85,0%) in de VRd-groep (p=0,73).3 Daarnaast waren ook de andere baselinekenmerken van beide studiegroepen in balans.
Een analyse van de prognostische waarde van het CTC-niveau liet zien dat hogere CTC-percentages geassocieerd waren met een significant kortere PFS. “Een CTC-percentage van <0,001% was bijvoorbeeld geassocieerd met een vierjaars-PFS van 93%, terwijl een CTC-percentage van ≥1% geassocieerd was met een vierjaars-PFS van 48%. De prognostische waarde van het CTC-niveau was onafhankelijk van andere risicofactoren, zoals hoogrisico-cytogenetica”, aldus Luca Bertamini.
Hoog risico
D-VRd vergeleken met VRd was geassocieerd met een significant betere PFS bij zowel patiënten met een hoog CTC-niveau, als bij patiënten met een laag CTC-niveau (p<0,0001; grenspercentage is 0,175%). Een gecombineerde analyse van de CTC-niveaus en het cytogenetisch risico liet zien dat patiënten met hoogrisico-cytogenetica en een hoog CTC-niveau een zeer slechte PFS hadden.
Bertamini: “Bij patiënten met een standaard cytogenetisch risico was D-VRd versus VRd geassocieerd met een significant betere PFS (p<0,001), onafhankelijk van het CTC-niveau. Ook bij patiënten met hoogrisico-cytogenetica en een laag CTC-niveau was de PFS significant beter in de D-VRd-groep dan in de VRd-groep (p<0,001). Bij patiënten met hoogrisico-cytogenetica en een hoog CTC-niveau was de PFS in beide groepen echter vergelijkbaar.”
Bij zowel patiënten met een laag CTC-niveau als patiënten met een hoog CTC-niveau was de toevoeging van D aan VRd geassocieerd met een aanhoudend en significant hoger percentage patiënten zonder meetbare restziekte.
Referenties
1. Sonneveld P, et al. N Engl J Med 2024;390:301-13.
2. Bertamini L, et al. J Clin Oncol 2022;40:3120-31.
3. Bertamini L, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 487.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester, beiden internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de HOVON147-studie werden twee behandelingen vergeleken bij smoldering multipel myeloom (SMM): triple-therapie bestaande uit carfilzomib, lenalidomide en dexamethason versus lenalidomide en dexamethason, met de mogelijkheid tot stamcelverzameling en twee jaar onderhoudsbehandeling met lenalidomide.1 De triple-therapie was effectiever, maar gaf ook meer toxiciteit, wat niet gewenst is bij hoogrisico-SMM. Als uitkomstmaten keken we naar meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit en progressievrije overleving (PFS), momenteel kijken we nog naar de tijd tot progressie naar myeloom.
In de AQUILA-studie werden met ruime criteria 390 patiënten met hoogrisico-SMM geïncludeerd, die werden gerandomiseerd tussen wel of geen behandeling met daratumumab.2 De mediane tijd tot progressie naar myeloom werd niet bereikt in de daratumumabgroep en was 41 maanden bij actieve monitoring. Dit is iets gunstiger dan real-worlddata van patiënten die normaal ook niet behandeld worden, maar er is duidelijk een significante verbetering bij patiënten die daratumumab krijgen. Daarnaast was de toxiciteit goed behandelbaar en hoefden maar heel weinig mensen te stoppen met de behandeling. Dit is een bijzonder mooie manier om de tijd tot progressie naar myeloom te verlengen. Ook de PFS2 en algehele overleving (OS) verbeterden, een volgende behandeling wordt dus niet belemmerd. De patiënten waren ook niet refractair geworden voor daratumumab. Het wachten is nu op goedkeuring door de FDA en EMA.
De CEPHEUS-studie was een studie bij over het algemeen oudere patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM), waarin daratumumab werd toegevoegd aan bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd).3 Na 54 maanden was het PFS-percentage 68% bij patiënten in de daratumumab-VRd-groep versus 50% bij patiënten die geen daratumumab kregen. De mediane PFS werd in de daratumumab-arm niet bereikt. MRD-negativiteit was in deze studie een primaire uitkomstmaat, en werd ongeveer 50% meer gezien bij patiënten die behandeld werden met daratumumab en VRd. Het is nog te vroeg om buiten studieverband te stoppen met behandeling op basis van MRD-negativiteit, daarvoor moeten we nog wachten op studies naar het effect op de uiteindelijke overleving.
Combinatie van teclistamab met daratumumab is eerder al veilig gebleken. In de MajesTEC-5-studie werd deze combinatie in de eerste lijn onderzocht bij transplantabele patiënten met NDMM.4 Teclistamab werd gegeven met daratumumab, lenalidomide en dexamethason met of zonder bortezomib. Preliminaire resultaten laten zien dat in alle armen na de derde cyclus 100% van de patiënten MRD-negatief was. Dat zijn mooie data waarmee hopelijk de PFS ook beter gaat worden. Ook mooi aan deze behandeling is dat alleen in de eerste en tweede cyclus steroïden werden gegeven. Juist bij deze nog onbehandelde patiëntenpopulatie zijn nog fitte T-cellen aanwezig waarmee de kans op MRD-negativiteit bij gebruik van teclistamab hoger wordt. Cytokinereleasesyndroom werd alleen gezien in de eerste cyclus, zoals verwacht, en lijkt vooralsnog goed hanteerbaar. Dit zijn hoopgevende data, hopelijk kunnen we teclistamab straks in de eerste lijn gaan geven.
Als onderdeel van de PERSEUS-studie werden bij diagnose circulerende tumorcellen in het bloed gemeten. De analyse daarvan laat nu zien dat het percentage circulerende tumorcellen gerelateerd is aan de prognose: hoe hoger het percentage, hoe slechter de prognose.5 De drempelwaarde van 0,175% gaf de beste verdeling in een goed- en slechtrisicogroep. Het percentage circulerende tumorcellen was een onafhankelijke prognostische factor, naast andere prognostische factoren zoals cytogenetische afwijkingen. Patiënten met zowel een hoog percentage circulerende tumorcellen als slechtrisico cytogenetische afwijkingen reageerden heel slecht op behandeling. Dit is een groep die je bij voorkeur met de allernieuwste middelen zou willen behandelen.
De HOVON95-studie was een van de eerste studies die de vraag stelde of met de komst van nieuwe middelen stamceltransplantaties nog nodig waren.6 In deze studie werd gerandomiseerd tussen bortezomib, melfalan en prednison (VMP) versus hogedosis-melfalan (HDM) en stamceltransplantatie, gevolgd door een tweede randomisatie met wel of geen VRd. Op de lange termijn is nu duidelijk geworden dat patiënten die HDM en stamceltransplantatie kregen het beter doen dan patiënten die VMP kregen. De langere follow-up laat nu ook duidelijk zien dat extra consolidatie met VRd zinvol is; zowel de PFS als OS werd verlengd. Consolidatie met VRd had vooral zin bij patiënten die met VMP voorbehandeld waren, maar het had minder zin bij patiënten met hoogrisico-afwijkingen. Met de huidige anti-CD38-behandelingen is dit weer anders, maar het is heel mooi om de langetermijndata van HOVON95 te zien. Secundaire maligniteiten werden in beide armen bij 9-10% van de patiënten gezien, wat laag is.
Referenties
1. Broijl A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 676.
2. Dimopoulos MA, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 773.
3. Zweegman S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 362.
4. Raab MS, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 493.
5. Bertamini L, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 487.
6. Sonneveld P, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 674.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreken dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester ook de kenmerken en behandeling van hoogrisico-SMM, een studie met een dexamethason-sparend regime bij NDMM en een update van de Dreamm-7-studie met belantamab mafodotin. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts