Een duidelijk antwoord op de vraag of een eerstelijnsbehandeling met immunotherapie bij gevorderd melanoom al na één jaar gestopt kan worden, blijft vooralsnog uit. De DANTE-studie, een van de grootste prospectieve studies waarin dit vraagstuk onderzocht werd, stopte voortijdig wegens problemen met het includeren van patiënten. “Hoewel een anti-PD-1-behandeling van één jaar non-inferieur leek aan een behandeling van minimaal twee jaar, had de studie onvoldoende bewijskracht”, zei prof. Sarah Danson (Sheffield, Verenigd Koninkrijk) tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting.
Een op anti-PD-1 gebaseerde therapie is momenteel de standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd melanoom, zei Sarah Danson. “Deze middelen mogen gegeven worden tot progressie, maar er is geen biologisch bewijs dat ze ook tot progressie doorgegeven moeten worden. We kennen allemaal wel patiënten met een aanhoudende respons na het voortijdig staken van de behandeling.” Melanoompatiënten krijgen vandaag de dag een eerstelijnsbehandeling met immunotherapie gedurende minimaal twee jaar. In de academische, gerandomiseerde, gecontroleerde, fase 3-non-inferioriteitsstudie DANTE is onderzocht of patiënten met gevorderd melanoom die één jaar behandeld zijn met anti-PD-1-immunotherapie net zulke goede uitkomsten kunnen bereiken en behouden als de patiënten die minimaal twee jaar behandeld zijn.1
1.208 patiënten
In deze studie werden patiënten geïncludeerd met gevorderd, niet-resectabel stadium III/IV-melanoom die al een jaar behandeld waren met anti-PD-1-immunotherapie (met of zonder een CTLA-4-remmer) en progressievrij waren na dat jaar. Zij werden gerandomiseerd naar het stoppen van de behandeling (met de mogelijkheid te herstarten bij progressie) of het continueren van de therapie tot een duur van minimaal twee jaar (bij afwezigheid van progressie of onaanvaardbare toxiciteit). De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) één jaar na randomisatie. Het doel was patiënten vier jaar te volgen. “Uitgaande van een tweejaars-PFS in de controlearm van 86% en non-inferioriteit gedefinieerd als een afname in PFS van niet meer dan 6%, was inclusie van 1.208 patiënten (604 per groep) vereist.”
Problemen met inclusie
Het rekruteren van patiënten voor de studie startte in september 2018. “We kenden echter een aantal problemen rond de inclusie, zoals de COVID-19-pandemie, het veranderende behandellandschap voor gevorderd melanoom en patiëntvoorkeuren”, zei Danson. “De studie werd daarom voortijdig gestopt na inclusie van 166 van de geplande 1.208 patiënten.”
Na een mediane follow-up van 29,1 maanden waren er achttien PFS-events in de controlegroep en 35 in de stopgroep. De PFS-percentages na één jaar waren respectievelijk 87,6% en 80,2% (aangepaste HR tot 1 jaar: 3,0; 90% BI 1,0-8,05). Volgens Danson was dit binnen de vooraf vastgestelde non-inferioriteitsmarge. Het objectieve responspercentage was gelijk in beide groepen (65%), maar er leken meer complete responsen te zijn in de controlegroep (53%) dan in de stopgroep (45%). Wel werden er vaker bijwerkingen van graad 3 of hoger gerapporteerd in de groep die doorging met de behandeling (25%) dan in de groep die stopte (8%).
STOP GAP-studie
Danson concludeerde dat na één jaar stoppen van een eerstelijnsbehandeling met immunotherapie bij gevorderd melanoom non-inferieur was aan het doorgaan met de therapie. “Maar DANTE had onvoldoende bewijskracht wegens het voortijdig sluiten van de studie. Het doorbehandelen tot minimaal twee jaar blijft dan ook de standaardbehandeling voor deze patiënten. Maar het blijft belangrijk vragen over de-escalatie van therapieën te beantwoorden, en initiatieven zoals de nog lopende STOP GAP-studie te ondersteunen.”
Referentie
1. Danson S, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA9508.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Astrid van der Veldt, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
We buigen ons al langer over de vraag hoe lang we anti-PD-1-therapie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom moeten doorgeven: één jaar, twee jaar of toch tot aan progressie. Tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting werden de resultaten van de DANTE-studie gepresenteerd waarin patiënten gerandomiseerd werden naar een behandeling met anti-PD-1-therapie gedurende één of twee jaar.1 Om de studie voldoende power te geven, moesten 1.208 patiënten geïncludeerd worden, maar de inclusie bleef steken op slechts 166 patiënten. De resultaten lieten zien dat een behandeling van één jaar niet inferieur leek aan een behandeling van twee jaar, maar de aantallen waren zo beperkt dat er geen harde uitspraken gedaan konden worden. Er werd dan ook geconcludeerd dat een twee jaar durende behandeling nog steeds de standaard zou moeten zijn. In Nederland lopen er ook verschillende initiatieven waarin de optimale duur van een behandeling met immunotherapie bij melanoom geëvalueerd wordt. Een van deze studies is al succesvol gesloten en bereikt naar verwachting eind van de zomer de tweejaars primaire uitkomstmaat. Ik denk dan ook dat het belangrijk is te wachten op meer resultaten rond dit vraagstuk.
In Chicago werden tevens de definitieve resultaten betreffende de algehele overleving van de DREAMseq-studie gepresenteerd. Deze studie richtte zich op de vraag of patiënten met BRAF-gemuteerd, niet-resectabel of stadium IV-melanoom eerst behandeld zouden moeten worden met een BRAF/MEK-remmer en na progressie met immunotherapie, of andersom.2 In totaal waren 270 patiënten gerandomiseerd naar eerst dabrafenib/trametinib gevolgd door een tweedelijnsbehandeling met nivolumab/ipilimumab of eerst immunotherapie gevolgd door tweedelijns-BRAF/MEK-remming. De resultaten lieten zien dat na vijf jaar 63% van de patiënten die eerst immunotherapie hadden gekregen nog in leven was, versus 34% van de patiënten die eerst behandeld waren met dabrafenib/trametinib. Dit verschil was significant. In Nederland zijn we inmiddels ook aan het terugkomen van de strategie om eerst BRAF/MEK-remming toe te passen, op basis van eerdere resultaten van deze studie en van de EBIN-studie.3 Deze strategie kan echter nog wel een goede optie zijn bij patiënten die echt een snelle respons nodig hebben.
Daarnaast zijn de resultaten van een fase 1-studie met IMA203, een T-celtherapie gericht tegen PRAME, gepresenteerd.4 PRAME is een tumorgeassocieerd antigeen dat bij 95% van de cutane melanomen tot overexpressie komt, maar ook bij uveamelanoom en andere solide tumoren. Het mooie is dat PRAME niet tot expressie komt in gezond weefsel, wat het een ideaal doelwit maakt voor T-celtherapie. In een uitgebreid voorbehandelde groep patiënten met gemetastaseerd melanoom was het bevestigde objectieve responspercentage met IMA203 50% bij patiënten met cutaan melanoom en 67% bij patiënten met uveamelanoom. De mediane duur van de respons was 12,1 maanden bij alle patiënten met melanoom, maar er waren zelfs patiënten die na 32 maanden nog steeds een tumorrespons hadden. De belangrijkste bijwerking was het cytokinereleasesyndroom, meestal van graad 1 of 2, maar bij 10% van de patiënten was dit van graad 3. De resultaten met dit middel zijn toch wel indrukwekkend en een fase 3-studie is gestart. Ik verwacht dat er ook voor andere tumortypen een vervolg gaat komen voor IMA203.
Tot slot is de C-POST-studie nog het vermelden waard, waarin patiënten met een cutaan plaveiselcelcarcinoom een adjuvante behandeling met cemiplimab kregen.5 De studie liet zeer indrukwekkende resultaten zien en ik ben benieuwd of deze adjuvante behandeling ook een weg gaat vinden naar de Nederlandse praktijk.
Referenties
1. Danson S, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA9508.
2. Atkins M, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 9506.
3. Robert C, et al. Lancet Oncol 2025;26:781-94.
4. Wermke M, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 2508.
5. Rischin D, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 6001.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Astrid van der Veldt naast bovenstaande studies ook een fase 2-studie naar BRAF/MEK-remming plus immunotherapie bij melanoompatiënten met een BRAFV600-mutatie en hersenmetastasen, de fase 2-NIBIT-ML1-studie naar nivolumab/ipilimumab plus het hypomethylerende middel ASTX727, en een fase 2-studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab bij stadium IIB/C-melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts