Bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom resulteerde eerstelijnsbehandeling met encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in een ongeveer twee keer zo lange mediane progressievrije en algehele overleving ten opzichte van standaardzorg. Daarmee bereikte de BREAKWATER-studie haar tweede primaire uitkomstmaat, liet dr. Elena Elez (Barcelona, Spanje) zien tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting. “Het BREAKWATER-regime is een praktijkveranderende, nieuwe standaardbehandeling voor mensen met gemetastaseerd colorectaal carcinoom en een BRAF V600E-mutatie.” De studie werd gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.
Ongeveer 8-12% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) heeft een BRAF V600E-mutatie. De standaard eerstelijnsbehandeling heeft bij deze patiënten beperkt effect. De BRAF-remmer encorafenib is in combinatie met cetuximab goedgekeurd voor behandeling in de tweede of latere lijn bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerd mCRC. In de fase 3-BREAKWATER-studie werden encorafenib en cetuximab (EC) in de eerste lijn gecombineerd met chemotherapie (mFOLFOX6), en vergeleken met standaardzorg (SOC; chemotherapie ± bevacizumab). De studie toonde eerder al een klinisch relevante en significante verbetering van het objectieve responspercentage (ORR), een van de twee primaire uitkomstmaten. Dit leidde tot versnelde goedkeuring voor gebruik bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerd mCRC, ook in de eerste lijn. Elena Elez presenteerde nu de resultaten van de progressievrije overleving (PFS), de andere primaire uitkomstmaat, en van de algehele overleving (OS), een belangrijke secundaire uitkomstmaat.1,2
Significante verbetering overleving
In de BREAKWATER-studie werden 637 niet eerder behandelde patiënten met mCRC en een BRAF V600E-mutatie gerandomiseerd tussen EC, EC + mFOLFOX6 of SOC. In alle armen kwamen bij ongeveer 60% van de patiënten levermetastasen voor, wat geassocieerd is met een slechte prognose. “De tweede primaire uitkomstmaat van PFS werd bereikt. Er was een statistisch significante en klinisch relevante verbetering in de EC + mFOLFOX6-groep in vergelijking met de SOC-groep”, meldde Elez. De mediane PFS was 12,8 maanden in de EC + mFOLFOX6-groep versus 7,1 maanden in de SOC-groep (HR 0,53; p<0,0001). Ook de OS verbeterde significant: de mediane OS was 30,3 maanden in de EC + mFOLFOX6-groep versus 15,1 maanden in de SOC-groep (HR 0,49; p<0,0001). “Zulke overlevingsdata zijn nog nooit eerder vertoond.”
In de EC-groep was de mediane PFS vergelijkbaar met die in de SOC-groep. De mediane OS was 19,5 maanden, een numerieke verbetering ten opzichte van de SOC-groep.
De ORR-analyse van alle gerandomiseerde patiënten kwam overeen met de eerdere analyse. De beste ORR was 65,7% in de EC + mFOLFOX6-groep, 45,6% in de EC-groep en 37,4% in de SOC-groep. Het percentage patiënten met een respons die ten minste twaalf maanden aanhield was twee keer zo hoog in de EC + mFOLFOX6-groep dan in de SOC-groep.
Nieuwe standaardbehandeling
Anemie en artralgie kwamen zoals verwacht vaker voor in de EC + mFOLFOX6-groep dan in de SOC-groep. De combinatie werd over het algemeen goed verdragen en het veiligheidsprofiel van EC + mFOLFOX6 kwam overeen met dat van de afzonderlijke middelen. “Er was geen substantiële toename van dosisreducties of -modificaties in de EC + mFOLFOX6-groep vergeleken met de SOC-groep”, merkte Elez op. Deze combinatie zal de praktijk veranderen als nieuwe standaardbehandeling voor mensen met BRAF V600E-gemuteerd mCRC, concludeerde zij.
Referenties
1. Elez E, et al. N Engl J Med 2025;392:2425-37.
2. Elez E, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA3500.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting werden weer veel interessante en soms practice-changing resultaten gepresenteerd van klinische studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met colorectaal carcinoom (CRC). Bijvoorbeeld van de fase 3-BREAKWATER-studie waarin eerstelijnsbehandeling met encorafenib, cetuximab (EC) en chemotherapie (mFOLFOX6) werd vergeleken met standaardzorg (SOC) bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerd, gemetastaseerd CRC. Eerdere resultaten van deze studie lieten al zien dat EC plus mFOLFOX6 vergeleken met SOC geassocieerd was met een significant beter objectief responspercentage (ORR).1 Uit de nieuwe resultaten blijkt dat EC plus mFOLFOX6 vergeleken met SOC geassocieerd was met een significant betere progressievrije en algehele overleving (PFS en OS).2 De mediane PFS was 12,8 maanden met EC plus mFOLFOX6 versus 7,1 maanden met SOC (HR 0,53; 95% BI 0,407-0,677; p<0,0001). De mediane OS was 30,3 maanden in de groep die EC plus mFOLFOX6 kreeg, vergeleken met 15,1 maanden in de SOC-groep (HR 0,49; 95% Bi 0,375-0,632; p<0,0001). Indrukwekkende getallen voor een patiëntengroep met een slechte prognose. Wel had EC plus mFOLFOX6 vergeleken met SOC meer bijwerkingen. Zo kwamen behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of 4 voor bij 76,3% van de patiënten in de EC + mFOLFOX6-groep en bij 58,5% van de patiënten in de SOC-groep. Desalniettemin is de verwachting dat EC plus mFOLFOX6 de nieuwe standaard eerstelijnsbehandeling wordt bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerd, gemetastaseerd CRC.
In de gerandomiseerde, driearmige fase 3-CheckMate 8HW-studie werden patiënten met inoperabel of gemetastaseerd microsatelliet-instabiliteit-hoog (MSI-H) of mismatch-repairdeficiënt (dMMR) CRC 2:2:1 toegewezen aan nivolumab plus ipilimumab, nivolumab alleen of chemotherapie naar keuze. Naar de eerste twee groepen konden zowel eerder als niet eerder behandelde patiënten worden toegewezen en aan de chemotherapiegroep alleen patiënten met nieuw-gediagnosticeerd CRC. Bij progressieve ziekte na chemotherapie was cross-over naar nivolumab plus ipilimumab toegestaan. Zoals verwacht bleek uit de resultaten dat de werkzaamheid van nivolumab plus ipilimumab beter was dan die van nivolumab alleen en van chemotherapie.3 Eerstelijnsbehandeling met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie was geassocieerd met een mediane PFS van respectievelijk 54,1 en 5,9 maanden (HR 0,21; 95% BI 0,14-0,31). De mediane PFS werd niet bereikt bij patiënten die in de eerste of latere lijn behandeld werden met nivolumab plus ipilimumab en was 39,3 maanden bij patiënten die alleen nivolumab kregen (HR 0,62; 95% BI 0,48-0,81; p=0,0003). Met name deze laatste vergelijking is relevant voor de dagelijkse praktijk, omdat pembrolizumab momenteel de standaard eerstelijnsbehandeling is en de werkzaamheid van dit middel vergelijkbaar is met die van nivolumab. Verder was nivolumab plus ipilimumab vergeleken met nivolumab-monotherapie geassocieerd met een beperkte toename in toxiciteit. Zo kwamen TRAE’s van graad 3 of 4 voor bij 22% van de patiënten in de combinatiegroep en bij 14% van de patiënten in de nivolumabgroep. In de combinatiegroep hadden deze TRAE’s geen significant effect op de PFS of ORR. Ik verwacht dan ook dat nivolumab plus ipilimumab de nieuwe eerstelijnsbehandeling wordt bij patiënten met irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/dMMR CRC.
In de fase 3-CAIRO6-studie werd bij patiënten met CRC en resectabele peritoneale metastasen onderzocht wat de uitkomst is als perioperatieve chemotherapie wordt toegevoegd aan cytoreductieve chirurgie (CRS) in combinatie met hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC). Uit de resultaten bleek dat deze toevoeging niet geassocieerd was met een significant betere OS, de primaire uitkomstmaat van de studie.4 Voor de dagelijkse praktijk in Nederland zal dit betekenen dat CRS plus HIPEC onveranderd de standaard blijft bij deze patiëntengroep.
Tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting werden ook resultaten gepresenteerd van de CHALLENGE-studie. In deze grote en goed uitgevoerde fase 3-studie werd de impact bepaald van een intensief en gestructureerd bewegingsprogramma op de ziektevrije overleving (DFS) bij patiënten met stadium III- of hoog-risico stadium II-coloncarcinoom die met chemotherapie behandeld waren. Uit de resultaten bleek dat de patiënten niet alleen fitter werden door het driejarige bewegingsprogramma, maar dat hun DFS en OS significant beter waren dan bij patiënten die niet aan het bewegingsprogramma deelnamen.5,6 Zo nam de vijfjaars-DFS toe van 74% in de controlegroep naar 80% in de bewegingsgroep (HR 0,72; 95% BI 0,55-0,94; p=0,017). Voor elke zestien personen die aan het bewegingsprogramma deelnamen kon bij één patiënt een recidief of het ontstaan van een nieuwe tumor voorkomen worden. Verder was de achtjaars-OS 90% in de bewegingsgroep vergeleken met 83% in de controlegroep (HR 0,63; 95% BI 0,43-0,94; p=0,022). Deze resultaten laten zien dat je met dit bewegingsprogramma meer kunt bereiken dan met sommige chemotherapieën en dat implementatie in de Nederlandse praktijk bij coloncarcinoom, en mogelijk ook andere tumoren, zeker het overwegen waard is.
Referenties
1. Kopetz S, et al. Nat Med 2025;31:901-8.
2. Elez E, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA3500.
3. Lenz HJ, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 3501.
4. Rovers K ,et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 3505.
5. Booth C, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA3510.
6. Courneya KS, et al. N Engl J Med 2025, June 1. DOI: 10.1056/NEJMoa2502760. Online ahead of print.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook de ATOMIC-studie waarin de meerwaarde wordt bepaald van adjuvante behandeling met atezolizumab plus chemotherapie bij dMMR CRC en van de CodeBreaK 101-studie naar de uitkomst van sotorasib, panitumumab en FOLFIRI bij patiënten met eerder behandeld, KRAS G12C-gemuteerd, gemetastaseerd CRC. Daarnaast houdt zij de resultaten van de DYNAMIC-III-studie tegen het licht. In deze studie wordt de meerwaarde van een adjuvante behandeling op geleide van het circulerend tumor-DNA bepaald bij patiënten met stadium III-CRC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts