Bij patiënten met eerder behandeld kleincellig longcarcinoom zorgde tarlatamab voor een 5,3 maanden langere algehele overleving en minder toxiciteit ten opzichte van chemotherapie, blijkt uit de eerste resultaten van de fase 3-DeLLphi-304-studie. “Deze resultaten bevestigen dat tarlatamab een nieuwe standaardbehandeling is in de tweede lijn”, aldus dr. Charles Rudin (New York, Verenigde Staten) tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting.
De huidige tweedelijns chemotherapie-opties voor patiënten met kleincellig longcarcinoom (SCLC) geven bescheiden resultaten en gaan gepaard met aanzienlijke hematologische toxiciteit. De bispecifieke T-cel-engager tarlatamab brengt cytotoxische T-cellen naar DLL3 op het oppervlak van SCLC-cellen, wat resulteert in lysis van de tumorcellen. Tarlatamab vertoonde duurzame antitumoractiviteit bij patiënten met eerder behandelde SCLC. In de gerandomiseerde fase 3-DeLLphi-304-studie werd tarlatamab vergeleken met chemotherapie in de tweede lijn bij SCLC.
DeLLphi-304-studie
In de DeLLphi-304-studie werden 509 patiënten geïncludeerd met SCLC die progressie vertoonden na eerstelijnsbehandeling met platinabevattende chemotherapie met of zonder anti-PD-(L)1. Asymptomatische hersenmetastasen waren toegestaan. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen tarlatamab of chemotherapie (topotecan, lurbinectedin of amrubicin). De algehele overleving (OS) vormde de primaire uitkomstmaat. Ongeveer 70% van de patiënten was blootgesteld aan anti-PD-(L)1 therapie, en ongeveer 45% was refractair voor de eerstelijnschemotherapie.
Significant OS-voordeel
Bij de eerste interimanalyse was de mediane follow-up 11,2 maanden, en werd de primaire uitkomstmaat behaald. “De mediane OS met tarlatamab was 13,6 maanden versus 8,3 maanden met chemotherapie (HR 0,60; p<0,001)”, liet Charles Rudin zien.1,2 Na een jaar was in de tarlatamabarm nog 53% van de patiënten in leven, ten opzichte van 37% in de chemotherapiearm. Het overlevingsvoordeel van tarlatamab was zichtbaar in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief de groep met platinaresistentie en de groep met hersenmetastasen.
De mediane progressievrije overleving (PFS) vertoonde een bescheiden, maar statistisch significante verbetering: 4,2 maanden met tarlatamab versus 3,7 maanden met chemotherapie (HR 0,71; p=0,002). “De PFS-curves beginnen vanaf zes maanden duidelijk uit elkaar te lopen, al zijn de data nog immatuur”, zei Rudin. De geschatte eenjaars-PFS is 20% met tarlatamab en 4% met chemotherapie.
Met tarlatamab vertoonden meer patiënten een respons, en deze hield ook langer aan. Het objectieve responspercentage was 35% versus 20% met chemotherapie. Ten tijde van de analyse vertoonde 47% van de patiënten die reageerden op tarlatamab nog steeds een respons, tegenover 15% van degenen die chemotherapie kregen.
Gunstiger veiligheidsprofiel
In de tarlatamabarm rapporteerden patiënten vaker een verbetering van symptomen van kortademigheid en hoesten. “Tarlatamab had ook een gunstiger veiligheidsprofiel”, meldde Rudin. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 27% van de patiënten in de tarlatamabarm versus 62% in de chemotherapiearm, en resulteerden minder vaak in dosisonderbrekingen of -reductie (19% versus 55%). Cytokinereleasesyndroom en immune effector cell neurotoxicity syndrom waren vrijwel altijd van graad 1-2 en goed te behandelen.
“Naast het herdefiniëren van de standaardbehandeling voor deze patiënten, creëert deze studie ook een nieuw paradigma voor bispecifieke T-cel-engager immunotherapie bij longkanker”, aldus Rudin.
Referenties
1. Rudin CM, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr 8008.
2.Mountzios G, et al. N Engl J Med 2025, Jun 2. DOI: 10.1056/NEJMoa2502099. Online ahead of print.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Joop de Langen, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De behandeling van longkanker was een veel besproken onderwerp tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting. Tot de hoogtepunten behoorden de finale resultaten betreffende de algehele overleving (OS) in de CheckMate 816-studie. In deze gerandomiseerde fase 3-studie werd de uitkomst onderzocht van neoadjuvante behandeling met nivolumab plus platinabevattende chemotherapie versus chemotherapie alleen bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, resectabel, stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder bekende EGFR-mutatie of ALK-fusie. Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat de toevoeging van nivolumab aan de neoadjuvante behandeling met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere pathologisch complete respons (pCR) en eventvrije overleving, de twee primaire uitkomstmaten van de studie.1 De nieuwe resultaten betreffen de OS na een follow-up van minimaal vijf jaar. Uit die resultaten bleek dat na vijf jaar de OS 65% was in de chemo-immunotherapiearm (n=179) vergeleken met 55% in de chemotherapiearm (n=179; HR 0,72; 95% BI 0,523-0,998; p=0,0479).2,3 Indrukwekkend was ook dat slechts drie patiënten met een pCR na vijf jaar waren overleden. Deze drie patiënten waren bovendien niet overleden aan longkanker. Ook had 95% van de patiënten geen recidief. Verder hadden patiënten met een PD-L1-expressie van >50% en patiënten met stadium IIIA-NSCLC het meeste voordeel van de chemo-immunotherapie. Hoewel ik denk dat bij sommige patiënten met PD-L1-negatieve en/of kleine tumoren alleen resectie een goede optie kan zijn, zal de meerderheid van de patiënten baat hebben bij neoadjuvante chemo-immunotherapie. In het algemeen mag je stellen dat als er een indicatie bestaat voor (neo)adjuvante chemotherapie op basis van de T- en/of N-stadiëring, neoadjuvante chemo-immunotherapie de beste behandeling is als er geen drivermutatie aanwezig is (KRAS niet meegeteld), onafhankelijk van de PD-L1-expressiestatus.
Verder werden er resultaten gepresenteerd van de eerste interimanalyse van de fase 3-DeLLphi-304-studie waarin het DLL3- en CD3-specifieke antilichaam tarlatamab werd vergeleken met chemotherapie bij patiënten met eerder behandeld kleincellig longcarcinoom (SCLC). Uit de resultaten bleek dat na een mediane follow-up van 11,2 maanden tarlatamab geassocieerd was met een significant betere OS, de primaire uitkomstmaat van de studie.4,5 De mediane OS was 13,6 maanden met tarlatamab (n=254) vergeleken met 8,3 maanden met chemotherapie (n=255; HR 0,60; 95% BI 0,47-0,77; p<0,001), die bij 73% van de patiënten uit topotecan bestond. Dit OS-voordeel van tarlatamab was ook aanwezig in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief de subgroep met platinaresistente tumoren en de subgroep met hersenmetastasen. De mediane progressievrije overleving was 4,2 maanden met tarlatamab versus 3,7 maanden met chemotherapie (HR 0,71; 95% BI 0,59-0,86; p=0,002) en het objectieve responspercentage respectievelijk 35 en 20%. Daarnaast had tarlatamab een gunstiger veiligheidsprofiel dan chemotherapie. Zo kwamen behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of hoger voor bij 27% van de patiënten in de tarlatamabgroep vergeleken met 62% in de chemotherapiegroep. In de tarlatamabgroep werden cytokinereleasesyndroom en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome geconstateerd bij respectievelijk 56 en 6% van de patiënten. Deze waren vrijwel uitsluitend van graad 1 of 2. Wegens TRAE’s werd de behandeling met tarlatamab gestopt bij 3% van de patiënten en de chemotherapie bij 6% van de patiënten. Op grond van deze positieve resultaten is de verwachting dat tarlatamab de nieuwe standaardbehandeling wordt bij patiënten met eerder behandeld SCLC.
Referenties
1. Forde P, et al. N Engl J Med 2022;386:1973-85.
2. Forde P, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA8000.
3. Forde P, et al. N Engl J Med 2025 June 2. DOI: 10.1056/NEJMoa2502931. Online ahead of print.
4. Rudin CM, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA8008.
5.Mountzios G, et al. N Engl J Med 2025 Jun 2. DOI: 10.1056/NEJMoa2502099. Online ahead of print.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Joop de Langen naast bovenstaande studies onder andere ook de driearmige NeoADAURA-studie, waarin de uitkomst werd vergeleken van neoadjuvante behandeling met osimertinib plus chemotherapie, osimertinib alleen en chemotherapie alleen bij resectabel, EGFR-gemuteerd NSCLC. Daarnaast besprak hij de uitkomst van onderhoudsbehandeling met atezolizumab plus lurbinectedin bij uitgebreid SCLC (IMforte-studie), en het gebruik van cfDNA-klaring, na eerstelijnsbehandeling van gevorderd NSCLC met pembrolizumab, bij de keuze om de behandeling te intensiveren met chemotherapie.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts