Bij patiënten met een BRAF V600-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom leidt starten met immunotherapie tot een aanzienlijk langere algehele en progressievrije overleving dan starten met doelgerichte therapie. De vijfjaars-follow-up van de DREAMseq-studie bevestigt dat immunotherapie de behandeling van voorkeur is in de eerste lijn, liet dr. Michael Atkins (Washington DC, Verenigde Staten) zien tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting.
Of patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom in de eerste lijn doelgerichte therapie moeten krijgen en daarna immunotherapie, of andersom, is lange tijd onderwerp geweest van discussie. De fase 3-DREAMseq-studie werd in 2015 opgezet om deze vraag te beantwoorden. In deze studie werden patiënten eerst gerandomiseerd tussen immunotherapie (arm A) of doelgerichte therapie (arm B). Bij ziekteprogressie konden ze switchen naar de andere behandeling: doelgerichte therapie in arm C of immunotherapie in arm D. Immunotherapie bestond uit drie kuren nivolumab + ipilimumab gevolgd door twintig maanden nivolumab (nivo/ipi). Doelgerichte therapie bestond uit continue behandeling met de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib (dab/tram). De algehele overleving (OS) na twee jaar vormde de primaire uitkomstmaat. De studie liet eerder al een significant voordeel zien van de nivo/ipi-eerst-sequentie, met een tweejaars-OS van 72% versus 52% met de dab/tram-eerst-sequentie.1 Michael Atkins presenteerde nu de finale analyse bij een mediane follow-up van 58 maanden.2
Verdubbeling OS, verdrievoudiging PFS
In de finale analyse bleef de tweejaars-OS statistisch significant verschillend, met 68,3% in arm A versus 54,1% in arm B. “Na vijf jaar verdubbelde de OS bijna met nivo/ipi-eerst ten opzichte van dab/tram-eerst (63,3% versus 33,9%)”, zei Atkins. Hij wees erop dat de overlevingscurve bij veertig maanden al afvlakte en op 63% bleef.
De vijfjaars progressievrije overleving (PFS) verdrievoudigde van 12,8% met dab/tram-eerst naar 39,4% met nivo/ipi-eerst. Zowel het OS- als het PFS-voordeel van nivo/ipi-eerst was in alle subgroepen zichtbaar.
Het objectieve responspercentage (ORR), gemeten na 24 weken, was gelijk in arm A en arm B (beide 51%). Na switchen was de ORR hoger in arm C dan in arm D (70% versus 46,2%). Met immunotherapie als eerste behandeling waren de responsen duurzamer: van degenen met een respons in arm A vertoonde 76,4% na vijf jaar nog steeds een respons, ten opzichte van 23,9% in arm B. Hersenmetastasen als eerste teken van een recidief kwamen eerder en vaker voor in arm B dan in arm A.
Voorkeur in eerste lijn
“Immunotherapie heeft de voorkeur in de eerste lijn voor de grote meerderheid van de patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom”, concludeerde Atkins. De volgende stappen zijn biomarkerstudies om de patiënten te kunnen identificeren die wel eerst een (korte) behandeling met doelgerichte therapie nodig hebben, patiënten die vroeg progressie vertonen op immunotherapie en eerder moeten switchen naar doelgerichte therapie, of patiënten die op geen van beide therapieën een goede respons hebben en een andere behandeling nodig hebben.
Referenties
1. Atkins MB, et al. J Clin Oncol 2023;41:186-97.
2. Atkins M, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 9506.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Astrid van der Veldt, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
We buigen ons al langer over de vraag hoe lang we anti-PD-1-therapie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom moeten doorgeven: één jaar, twee jaar of toch tot aan progressie. Tijdens de 2025 ASCO Annual Meeting werden de resultaten van de DANTE-studie gepresenteerd waarin patiënten gerandomiseerd werden naar een behandeling met anti-PD-1-therapie gedurende één of twee jaar.1 Om de studie voldoende power te geven, moesten 1.208 patiënten geïncludeerd worden, maar de inclusie bleef steken op slechts 166 patiënten. De resultaten lieten zien dat een behandeling van één jaar niet inferieur leek aan een behandeling van twee jaar, maar de aantallen waren zo beperkt dat er geen harde uitspraken gedaan konden worden. Er werd dan ook geconcludeerd dat een twee jaar durende behandeling nog steeds de standaard zou moeten zijn. In Nederland lopen er ook verschillende initiatieven waarin de optimale duur van een behandeling met immunotherapie bij melanoom geëvalueerd wordt. Een van deze studies is al succesvol gesloten en bereikt naar verwachting eind van de zomer de tweejaars primaire uitkomstmaat. Ik denk dan ook dat het belangrijk is te wachten op meer resultaten rond dit vraagstuk.
In Chicago werden tevens de definitieve resultaten betreffende de algehele overleving van de DREAMseq-studie gepresenteerd. Deze studie richtte zich op de vraag of patiënten met BRAF-gemuteerd, niet-resectabel of stadium IV-melanoom eerst behandeld zouden moeten worden met een BRAF/MEK-remmer en na progressie met immunotherapie, of andersom.2 In totaal waren 270 patiënten gerandomiseerd naar eerst dabrafenib/trametinib gevolgd door een tweedelijnsbehandeling met nivolumab/ipilimumab of eerst immunotherapie gevolgd door tweedelijns-BRAF/MEK-remming. De resultaten lieten zien dat na vijf jaar 63% van de patiënten die eerst immunotherapie hadden gekregen nog in leven was, versus 34% van de patiënten die eerst behandeld waren met dabrafenib/trametinib. Dit verschil was significant. In Nederland zijn we inmiddels ook aan het terugkomen van de strategie om eerst BRAF/MEK-remming toe te passen, op basis van eerdere resultaten van deze studie en van de EBIN-studie.3 Deze strategie kan echter nog wel een goede optie zijn bij patiënten die echt een snelle respons nodig hebben.
Daarnaast zijn de resultaten van een fase 1-studie met IMA203, een T-celtherapie gericht tegen PRAME, gepresenteerd.4 PRAME is een tumorgeassocieerd antigeen dat bij 95% van de cutane melanomen tot overexpressie komt, maar ook bij uveamelanoom en andere solide tumoren. Het mooie is dat PRAME niet tot expressie komt in gezond weefsel, wat het een ideaal doelwit maakt voor T-celtherapie. In een uitgebreid voorbehandelde groep patiënten met gemetastaseerd melanoom was het bevestigde objectieve responspercentage met IMA203 50% bij patiënten met cutaan melanoom en 67% bij patiënten met uveamelanoom. De mediane duur van de respons was 12,1 maanden bij alle patiënten met melanoom, maar er waren zelfs patiënten die na 32 maanden nog steeds een tumorrespons hadden. De belangrijkste bijwerking was het cytokinereleasesyndroom, meestal van graad 1 of 2, maar bij 10% van de patiënten was dit van graad 3. De resultaten met dit middel zijn toch wel indrukwekkend en een fase 3-studie is gestart. Ik verwacht dat er ook voor andere tumortypen een vervolg gaat komen voor IMA203.
Tot slot is de C-POST-studie nog het vermelden waard, waarin patiënten met een cutaan plaveiselcelcarcinoom een adjuvante behandeling met cemiplimab kregen.5 De studie liet zeer indrukwekkende resultaten zien en ik ben benieuwd of deze adjuvante behandeling ook een weg gaat vinden naar de Nederlandse praktijk.
Referenties
1. Danson S, et al. J Clin Oncol 2025;43(17_suppl): abstr LBA9508.
2. Atkins M, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 9506.
3. Robert C, et al. Lancet Oncol 2025;26:781-94.
4. Wermke M, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 2508.
5. Rischin D, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 6001.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Astrid van der Veldt naast bovenstaande studies ook een fase 2-studie naar BRAF/MEK-remming plus immunotherapie bij melanoompatiënten met een BRAFV600-mutatie en hersenmetastasen, de fase 2-NIBIT-ML1-studie naar nivolumab/ipilimumab plus het hypomethylerende middel ASTX727, en een fase 2-studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab bij stadium IIB/C-melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts