Bestraling van tumoren van het hoofd-halsgebied en de hersenen kan op termijn leiden tot insufficiëntie van de hypofyse, hypothalamus en/of pinealis, met mogelijke gevolgen voor de kwaliteit van leven voor de patiënt. Met name het beperken van dosisafgifte aan die twee laatstgenoemde hersenstructuren verdient meer aandacht, stelt John Paulissen, physician assistant en promovendus bij Maastro.
Stel je voor, je hebt een meningeoom dat behandeling vereist. Die behandeling – chirurgie gevolgd door radiotherapie – verloopt succesvol en je hebt in principe nog een lang en gelukkig leven voor je. Maar na enige tijd blijkt dat je voortdurend slaapproblemen hebt, je lichaamstemperatuur ontregeld raakt of je eetlust zodanig verandert dat er een gerede kans op onder- of overgewicht ontstaat. Of je bijnieren, dan wel je schildklier gaan slechter functioneren waardoor je voor de rest van je leven vastzit aan dagelijkse hormoonsuppletie. Dat kan de keerzijde zijn van het succes van de behandeling van het meningeoom.
De hierboven geschetste langetermijngevolgen van de behandeling van een meningeoom kunnen het gevolg zijn van de bestralingsdosis op de hypothalamus en/of de hypofyse, twee hersenstructuren die – in nauwe samenwerking – een brede waaier aan lichaamsfuncties regelen. Waarbij de hypofyse tal van hormoonproducerende organen, zoals de bijnieren, schildklier en geslachtsorganen, aanstuurt en de hypothalamus de toestand van tal van lichaamsfuncties registreert en die op basis daarvan rechtstreeks of via de hypofyse aanstuurt.
Aandacht voor de hypothalamus en pinealis
“Radiotherapie is een van de hoekstenen van de behandeling bij hoofd-hals- en hersentumoren. Net als alle andere behandelmodaliteiten kan een behandeling met radiotherapie gepaard gaan met schade aan gezond weefsel. Waaronder in dit geval ook schade aan de hypothalamus en de hypofyse”, vertelt John Paulissen, die al ruim tien jaar een van de drijvende krachten is achter de Trial Poli van het Limburgse bestralingsinstituut Maastro. Vanuit die functie is hij ook betrokken bij de langdurige follow-up van patiënten die deelnemen aan een klinische trial. “Dit leidde op gegeven moment tot de start van een promotieonderzoek waarin ik meer kennis wil genereren over de gevolgen van bestraling van hoofd-hals- en hersentumoren voor het functioneren van de hypothalamus, hypofyse en pinealis, de klier in de hersenen die via de productie van melatonine het slapen bevordert. Vanuit Maastro en vanuit de European Particle Therapy Network (EPTN) is er al veel werk verricht om kwetsbare hersenstructuren in kaart te brengen en dosistoleranties te definiëren. Dit heeft geleid tot een Europese consensusatlas die radiotherapeuten helpt bij het intekenen van de te bestralen tumor en het ontzien van kwetsbare structuren. Ten aanzien van de hypothalamus en de pinealis beschikken we nog over te weinig kennis over radiobiologische effecten en de dosistolerantie van deze structuren. Hierop zal mijn onderzoek zich dan ook toespitsen.”
Gemiddelde prevalentie van 66%
De eerste stap die Paulissen heeft gezet in het genereren van meer kennis over de gevolgen van bestraling op de hypofyse, hypothalamus en pinealis is het inventariseren van de incidentie van hormonale afwijkingen na bestraling in relatie tot de dosisafgifte op de hypofyse. Daarmee is hij overigens niet de eerste die dit heeft gedaan. “Al in 2011 hebben onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum een meta-analyse uitgevoerd naar de prevalentie van hypofysedisfunctie bij bestraling van hoofd-hals- en hersentumoren.1 Daarbij kwamen zij uit op een gemiddelde prevalentie van 66% voor enige vorm van hypofyse-insufficiëntie. Die review berustte op achttien studies met in totaal ruim 800 patiënten die bestraald waren tussen 1975 en 2009.”
Paulissen verzamelde voor een nieuwe meta-analyse 22 studies, gepubliceerd tussen 2010 en 2024 met in totaal ruim 1.400 patiënten.2 “De follow-up van deze patiënten varieerde van ongeveer anderhalf tot ruim acht jaar, wat betekent dat de meeste patiënten bestraald zijn na pakweg 2005.”
Kansen
Het meest opvallende aan de uitkomsten van de nieuwe meta-analyse, stelt Paulissen, is eigenlijk dat deze vergelijkbare prevalentiecijfers heeft opgeleverd als de meta-analyse uit 2011. “In de afgelopen twee decennia is er in de radiotherapie veel veranderd. Er zijn nieuwe bestralingstechnieken bij gekomen en de bestralingsplannen zijn nauwkeuriger geworden, waardoor het beter mogelijk is gezond weefsel te sparen. Maar juist door die verbeterde technieken zijn we nu ook in staat veel complexere tumoren te bestralen, en tumoren worden bovendien vaak in een vroeger stadium ontdekt. Dat maakt wellicht dat we nog geen daling zien in de prevalentie van hypofyse-insufficiëntie. Overigens zagen we ook een duidelijk verband tussen de duur van de follow-up en de prevalenties. Dat betekent dat de waarden mogelijk een onderschatting zijn als gevolg van de cijfers uit de studies met een korte follow-up.”
Een andere conclusie die Paulissen uit de verzamelde gegevens trekt is dat de hypothalamus gevoeliger lijkt voor de bestraling dan de hypofyse. “Voor de hypofyse is inmiddels wel bekend welke stralingsdosis deze maximaal kan ontvangen zonder dat er uitval ontstaat. Dat we in onze meta-analyse toch ook soms uitval van de hypofyse vinden bij patiënten die met een ‘veilige’ dosis zijn bestraald, wijst erop dat het hier secundaire uitval van de hypofyse betreft. De aansturing van de hypofyse vanuit de hypothalamus kan verstoord zijn als gevolg van stralingsschade aan deze structuur. Met name de hypothalamus is mogelijk gevoeliger voor straling dan de hypofyse. Hier liggen dus kansen voor vervolgonderzoek.”
Meer aandacht kweken
De volgende stap die Paulissen daarom wil zetten is het ontwikkelen van een zogeheten normal tissue complication probability (NTCP)-model voor de hypothalamus en pinealis. “Zo’n model beschrijft de gevoeligheid van deze weefsels voor bestraling. Op grond daarvan kun je de maximale stralingsdosis berekenen die deze weefsels mogen ontvangen waarbij het risico op een bijwerking klein is. En als je een tumor daardoor niet kunt genezen, kan het model helpen om de patiënt goed voor te lichten over het risico op bepaalde bijwerkingen. Omdat de dosistolerantie en de radiobiologische parameters van de hypothalamus en de pinealis nu nog niet bekend zijn, weten we niet in hoeverre we deze structuren moeten ontzien bij het maken van een bestralingsplan. Het NTCP-model gaat ons hierbij helpen. Als de toleranties op enig moment bekend zijn, kan dit de radiotherapeut helpen de betreffende structuren zo veel mogelijk te sparen, voor zover de tumor dat toelaat. In de radiotherapie bestaat steeds een delicaat evenwicht tussen het optimaal behandelen van de tumor en het voorkomen of accepteren van mogelijke bijwerkingen. Patiënten worden hierover geïnformeerd en gezamenlijk wordt een besluit genomen over de te volgen weg.”
Om de gegevens uit de meta-analyse verder uit te bouwen, gaat Paulissen nu aan de slag om van patiënten die bij Maastro – waar al jaren aandacht is voor de hypothalamus en deze zeer nauwkeurig wordt ingetekend – in het verleden een bestraling van een hoofd-hals- of hersentumor hebben ondergaan zoveel mogelijk follow-upgegevens te verzamelen, inclusief patient reported outcome measures. “Dat gaat ons meer inzicht geven in hoe het onze patiënten is vergaan na de behandeling.” Daarnaast wil hij patiënten gaan benaderen voor deelname aan een grotere trial om hypofyse-insufficiëntie en bijwerkingen die mogelijk samenhangen met bestralingseffecten op de hypothalamus en pinealis in kaart te brengen.
“Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht hebben hiervoor een paar jaar geleden een score op basis van diagnostische criteria, waaronder eet- en slaapgedrag, en groei- en gedragsproblemen, ontwikkeld.3 Wij willen die nu toepassen op volwassenen die een bestraling van een hoofd-hals- of hersentumor hebben ondergaan om meer inzicht te krijgen in de prevalentie van deze symptomen en dus de prevalentie van mogelijke schade aan deze structuren. Uiteindelijk hopen we zo tot het eerder genoemde NTCP-model te komen en een voorstel te kunnen doen ten aanzien van dosistolerantie en een gestandaardiseerde follow-up voor deze patiëntengroepen.”
Referenties
1. Appelman-Dijkstra NM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2330-40.
2. Paulissen JM, et al. Clin Transl Radiat Oncol 2024;51:100900.
3. Van Santen HM, et al. Eur J Endocrinol 2023;188:214-25.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
“Met een NTCP-model kun je de maximale stralingsdosis berekenen die deze weefsels mogen ontvangen waarbij het risico op een bijwerking klein is”
“Ten aanzien van de hypothalamus en de pinealis beschikken we nog over te weinig kennis over radiobiologische effecten en de dosistolerantie van deze structuren”